美国克利夫兰诊所呼吸科Narechania医学博士等近期报道了一例以颈部和纵膈淋巴结肿大为表现的原发性肺淀粉样变的患者。文章发表在近期出版的Chest上。
病例介绍
患者，男性，70岁，因「不典型胸痛伴全身乏力2周」至医院就诊。患者无气促、发热、寒战、盗汗等其他症状。既往有高血压病和甲真菌病史。体检发现右侧颈部有一枚可触及的淋巴结，直径3cm，质地较韧。其他体检未见明显异常。实验室检查基本正常。
肺功能检查示：第1秒用力呼气容积（FEV1）为%预计值，用力肺活量（FVC）为%预计值，FEV1/FVC为0.7。肺总量为%预计值，一氧化碳弥散量为%预计值。
胸片示：右肺门上区和隆突下区有软组织突出影。胸部CT示：在气管旁、隆突下和右肺门区有多发肿大内部均匀的淋巴结，伴细小斑点状钙化灶，最大直径为3.5cm（图1）。气管大小和胸壁形态均正常（图1F）。
图1.A：胸片示肺实质正常，右肺门上区和隆突下区有软组织突出影（箭头）；B：胸部CT上用箭头标注出右侧颈部淋巴结，后给予行外科切除活检；C、D：胸部CT上用箭头标注出右气管旁淋巴结肿大；E：胸部CT上用箭头标注出肺门淋巴结肿大；F：胸部CT平扫（冠状面气管水平）。*表示气管管腔。
干扰素-γ释放试验阳性；HIV酶联免疫吸附试验、组织胞浆菌抗原、球孢子菌抗体、梅毒IgG和隐球菌抗原检测阴性。
给予患者行支气管镜检查，于右肺下叶取活检。对右肺门淋巴结在支气管超声引导下行支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）。
支气管镜活检和EBUS-TBNA标本示：蜂窝状肺实质碎片，未见明显异常；支气管壁碎片，有轻度斑片状慢性非特异性炎症。淋巴结标本未发现恶性细胞。BAL行革兰氏染色、抗酸染色、细菌培养和分枝杆菌培养均为阴性。
给予患者行经皮右锁骨上淋巴结活检术。术后病理示：炎症细胞，未发现恶性细胞。流式细胞仪分析示：没有免疫表型证据提示存在淋巴增殖性疾病。
给予患者行右锁骨上淋巴结外科切除术。活检标本示：均质无结构的嗜酸性物质（刚果红染色阳性），偏振光显微镜观察时为苹果绿色双折光体（图2）。对活检组织行激光显微切割术和串联质谱法分析为λ-免疫球蛋白轻链。
图2.右侧颈部淋巴结病理学检查（放大×）。A：淀粉样蛋白刚果红染色阳性。B：偏振光显微镜观察时为苹果绿色双折光体。
给予患者行骨髓活检，显示为正常三系造血。未发现单克隆性浆细胞。CD阳性浆细胞轻度升高，但低于5%，有多型κ和λ表达。染色体核型分析显示为正常男性染色体核型。
诊断
原发性淀粉样变，局限于肺部淋巴结，无全身累及。
血浆和尿蛋白电泳、游离轻链、心脏生物标志物、超声心动图、骨骼检查和骨髓活检未发现全身淀粉样变的证据。
讨论
淀粉样变是一组表现各异的临床综合症，其共同点为细胞外淀粉样蛋白质沉积，可侵犯全身各个器官。本病一般分为原发性（AL）和继发性（AA）淀粉样变。
AL淀粉样变往往全身累及，表现为单克隆免疫球蛋白轻链片段在身体的各个器官中沉积，是一种临床表现多样的浆细胞疾病。AL淀粉样变是最常累及肺部的淀粉样变。AA淀粉样变继发于慢性炎症，其淀粉样蛋白由急性期反应物A蛋白所组成，容易累及肾脏。
另一种特殊和罕见类型为：由甲状腺素转运蛋白（前白蛋白）沉积所致的淀粉样变。这种淀粉样变可以是（1）年龄相关的，伴甲状腺素和视黄醇载体蛋白的沉积（尤其在心脏）；（2）或者是家族性的，突变蛋白沉积在外周神经系统和心脏。鉴于突变蛋白产生于肝脏，因此肝移植可以避免这种家族性疾病的进展。
肺淀粉样变可作为全身淀粉样变的一部分，也可仅仅累及呼吸道。根据淀粉样蛋白沉积部位，可分为（表1）：（1）气管支气管淀粉样变，最常见；（2）弥漫性肺间质、弥漫性肺实质或肺泡隔淀粉样变；（3）结节性淀粉样变，淀粉样蛋白形成结节；（4）淋巴结淀粉样变，胸内外淋巴结肿大；（5）胸膜淀粉样变；（6）喉淀粉样变；（7）膈肌淀粉样变，较罕见。
局部淋巴结淀粉样变较为罕见，因为肺淀粉样变通常会累及肺实质。
表1.不同肺淀粉样变的特点
肺淀粉样变类型临床表现预后治疗气管支气管最常见好观察气道壁弥漫性增厚伴管腔狭窄激光治疗累及膜部的环状钙化冷冻疗法呼吸困难、咳嗽、复发性肺炎、肺不张和气管狭窄低剂量体外放疗球囊扩张支架肺泡：隔/弥漫性肺实质/弥漫性肺间质不常见差全身化疗肺泡和/或间质弥漫性模糊影造血干细胞移植临床症状明显，常伴呼吸衰竭结节不常见好对于无症状患者给予保守治疗单发或多发肺结节，常局限于下叶和胸膜下若结节考虑恶性，给予外科手术切除通常无症状，但有时也可出现肺炎、肺不张和/或呼吸衰竭胸部淋巴结不常见好（除了全身累及）观察咳嗽、呼吸困难、喘息药物治疗气道狭窄支架胸外淋巴结肿大更常见外科手术（不常用）胸膜复发性胸腔积液差胸膜腔穿刺术/胸腔引流管放置单侧或双侧胸膜固定渗出液或漏出液呼吸困难、咳嗽喉部极其罕见若局限，预后好；可能在切除后复发通过喉镜行外科手术切除（需通过活检除外恶性可能）声音嘶哑和呼吸困难类似喉部肿瘤表现膈肌非常罕见不能提供治疗膈肌功能障碍因膈肌麻痹导致呼吸衰竭患者可能出现呼吸机依赖1.临床讨论
肺淀粉样变的症状和体征是非特异性的。常见临床表现包括：气促、咳嗽、咳痰、咯血和胸闷。
气管支气管淀粉样变最常见的临床表现为呼吸困难和咳嗽。气管支气管树上的斑块会引起气管狭窄或远端气道梗阻，导致复发性肺炎或阻塞性肺不张的出现。结节性淀粉样变通常是无症状的，但有时也会表现为复发性肺炎、肺不张和呼吸衰竭。
呼吸衰竭好发于弥漫性肺泡隔淀粉样变，一旦发生往往提示预后差。肺泡隔淀粉样变的罕见临床表现包括：复发性胸腔积液、肺动脉高压和由于淀粉样病变沉积在肺血管中导致的肺梗死伴咯血。喉淀粉样变也不常见，典型表现为：声音嘶哑、哮鸣音和吞咽困难。
肺功能检查结果不一，根据临床表现可表现为：正常、阻塞性病变（气管支气管淀粉样变）或限制性病变（弥漫性肺泡隔淀粉样变或胸腔积液）。近端气道淀粉样变在流量-容积环上可表现为呼吸道不可逆性的永久性阻塞。
2.影像学讨论
淀粉样变的影像学表现是非特异性的。大多数情况下胸片是正常的。胸部CT可表现为网状结节样浸润、弥漫性和不规则气道壁增厚伴钙化、管腔狭窄和胸膜斑块。
气管支气管淀粉样变往往会表现为气道狭窄或阻塞性肺不张。结节性淀粉样变往往表现为外周胸膜下结节，大小不一（从0.5mm到5cm），边界清晰，可有轻度分叶、钙化和空洞形成。
这些结节通常局限于下叶。肺泡隔淀粉样变可表现为小叶间隔增厚、弥漫性间质或肺泡浸润；偶尔会表现为实质结节。淋巴结淀粉样变往往表现为纵隔和肺门淋巴结肿大，伴斑点状钙化灶。
使用放射性同位素标记淀粉蛋白P进行成像，可评估体内淀粉样蛋白沉积程度和分布情况；这种方法诊断AL或AA淀粉样变的敏感性和特异性分别为90%和93%。胸内淋巴结淀粉样变患者使用18-氟脱氧葡糖PET扫描可为阳性。
活检证实AL肺淀粉样变的患者，PET扫描的阳性率从30%到70%不等（根据标准摄取值的不同，从1.8到6.8）。99mTc-DPD显像可特异性检测出甲状腺素转运蛋白相关的心脏淀粉样变。
3.病理讨论
淀粉样变是细胞外蛋白折叠错误导致的病理性沉积。为了明确诊断肺淀粉样变，有必要行气道、肺实质和/或纵隔肺结节的活检。鉴于相关研究数据有限，目前对于EBUS-TBNA和经皮或经气管支气管细针穿刺在诊断肺淀粉样变中的作用尚不得而知。
淀粉样蛋白是一种均匀无结构的嗜酸性粒物质，苏木精-伊红染色时呈粉红色。用偏振光显微镜观察时为苹果绿色，刚果红染色呈橘红色，硫磺素T染色呈黄绿荧光色。
需将淀粉样变性和淀粉样沉积物进行鉴别诊断。淀粉样沉积物也是一种无结构的的嗜酸性物质，但其组织化学染色和免疫组化染色均为阴性。淀粉样沉积物常（但不一定总是）与非淀粉样免疫球蛋白轻链沉积病的发生相关。
淀粉样变边界清晰，由致密无结构的嗜酸性淀粉样蛋白构成，周围有炎症细胞浸润。这些炎症细胞主要由肉芽肿反应生成，主要是浆细胞和淋巴细胞。
活检标本行免疫组化染色后可确定淀粉样变的类型。AL淀粉样变在免疫荧光显微镜下可见κ或λ链表达。AA淀粉样变血清淀粉样A蛋白染色阳性。含有淀粉样蛋白组织激光行激光显微切割术和串联质谱法，是目前最准确明确淀粉样沉积物亚型的方法。
通过激光显微切割技术，可将相关细胞从刚果红染色的石蜡切片上分离出来。通过以质谱法为基础的蛋白质组学分析技术，可明确淀粉样蛋白的类型。染色体异常，如18单体（最常见）和7、9、11、18和X三体，在AL淀粉样变患者中很常见。
淀粉样变治疗方法多种多样，包括保守治疗和积极治疗。肺结节性淀粉样变通常是无症状的，可以给予保守观察治疗。这类患者需同惰性B细胞淋巴组织增生性疾病鉴别诊断。
弥漫性肺泡隔淀粉样变预后较差，通常需要全身化疗或造血干细胞移植。若患者不适宜接受造血干细胞移植，可给予马法兰和大剂量地塞米松联用，也能改善生存率。
气管支气管淀粉样变患者可给予局部支气管镜球囊扩张、支架放置、激光手术或放射治疗。对于无症状的局部淋巴结淀粉样变患者，一般给予保守治疗；若患者有相关症状，则应考虑手术切除、激光或放射治疗。胸膜淀粉样变伴胸腔积液患者可给予反复胸腔穿刺、胸部引流管放置和胸膜固定术治疗。
结论
鉴于呼吸道淀粉样变非特异性的临床和影像学表现，其诊断是具有挑战性的。外科活检在诊断过程中是必不可少的。这名患者存在淀粉样变的相关症状（胸痛/吞咽困难），因此给予这名患者口服地塞米松治疗，症状显著缓解。同时对于这名患者的隐匿性结核也给予相应治疗，口服异烟肼9个月。
本文来自丁香园呼吸频道，系丁香园原创。
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