盐酸多西环素（Doxycycline）又名脱氧土霉素、强力霉素，为四环素类常见抗菌药物之一。其化学名称为6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12α-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4α，5，5α，6，11，12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，分子式为C22H24N2O8，分子量为.93。多西环素作为半合成类抗菌药，其抗菌活性和组织穿透力强，并具有体内分布广，临床上使用无明显肾毒性副作用，半衰期较长、较高的生物利用度等诸多优点。盐酸多西环素对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体和立克次氏体等有明显的抗菌效果。盐酸多西环素粉针剂、注射液等多种制剂在我国兽医临床上已得到较为广泛的应用。目前，主要用于防治畜禽支原体（M.Pneumonia）感染引起的肺炎，大肠杆菌（E.coli）、沙门氏菌（Salmonella）引起的腹泻，布氏杆菌病（Brucellosis）、鹦鹉热（Psittacosis）以及水产养殖、养蜂中多种感染性疾病的预防和治疗
药理 理化性质四环素类为具有α并四苯衍生物，引起该类药物表现不同的生物学特性的关键在于其四环素母核5、6、7位置上取代基的不同[4]。与同类药物比较，盐酸多西环素因其四环素母核5、6取代基不同，所以其脂溶性表现较好，使透过生物膜的穿透能力大大提高，体内吸收快速且分布广泛，其抗菌活性也增强，表现为其可以对细菌产生杀菌作用。因此，使用盐酸多西环素也可降低其耐药菌株的产生，同时表现出与天然四环素类无明显交叉耐药性，而且在体内代谢的消除半衰期t1/2β长达15～22h，其持续的治疗作用表现较好。 临床上常用的多西环素的药物形式为其盐酸盐（DoxycyclineHyclate），物理形状为结晶性粉末状，颜色为淡黄色或黄色，无臭而味苦。在水或甲醇中易溶解，乙醇或丙酮中呈现微溶状态，在氯仿中则几乎不溶解。而盐酸多西环素水溶液的稳定性极差，当pH在2.0～3.0时，1%盐酸多西环素水溶液的解离常数可为3.5、7.7和9.5，此种理化状态极容易发生氧化反应。由此可见，当使用普通片剂、可溶性粉剂或预混剂时，对动物特别是单胃动物盐酸多西环素将因为氧化或解离而失效。降低其使用效果，严重影响该药的临床使用。如何解决以上问题成为困扰药学的重要问题之一。
抗菌原理与抗菌活性
抗菌机理盐酸多西环素的抗菌原理是与细菌核蛋白体A单位特异性结合，具体位点表现在细菌核蛋白体30S亚基上，阻断氨酰tRNA结合到mRNA，达到阻止肽链延伸的目的，使细菌蛋白质合成受阻表现为抑杀细菌的作用。再者，盐酸多西环素可以导致细菌细胞膜通透性增大，使细菌细胞内的遗传物质和其他重要成分外泄，阻止蛋白质肽链释放，抑制细菌DNA复制等综合作用产生抑杀细菌的药理作用。盐酸多西环素还具有抗炎、抗肿瘤作用[7]，主要表现在盐酸多西环素具有对细胞凋亡（Apoptosis）的阻止作用，对齿龈的成纤维细胞生长和机体中创伤愈合起促进作用，并对由炎症细胞作用而形成的特定间质金属蛋白酶（MMPs）表现出抑制作用。 抗菌活性
作为广谱抗生素的盐酸多西环素，具有广谱、高效和长效等诸多优点，对许多细菌都具有抑制或杀灭的作用。在类别上，因抑菌作用快速，归属于快速抑菌剂类，浓度高时表现为杀菌作用。作为半合成类的第二代四环素类药物，其抗菌谱和第一代四环素相类似，但抗菌活性则比第一代的金霉素、四环素、土霉素等提高了4倍[8，9]，是目前临床上常用的抗菌活性最强的四环素类抗菌素。 盐酸多西环素的抗菌谱广，包括肠球菌（Enterococcus）、肺炎球菌（Streptococcuspneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphyloccocusaureus）、炭疽杆菌（Bacillusanthraci）、大肠杆菌（E.coli）、沙门氏菌（Salmonella）、流感嗜血杆菌（Haemophilusinfluenzae）、布氏杆菌（Brucella）、衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体等，同时具有一定的抗寄生虫作用（主要是对球虫等少数寄生原虫类具有抗虫作用）。 诸多试验证明，盐酸多西环素对G+需氧菌和部分G-杆菌有良好的抗菌效果，对支原体、衣原体和立克次氏体非常敏感[10]。目前在人医临床中，针对泌尿系统、生殖系统及沙眼衣原体临床治疗较好的药物为盐酸多西环素。李仲兴等[11]报道盐酸多西环素对株表皮葡萄球菌的MIC为2mg/mL，对42株溶血葡萄球菌的MIC为4mg/mL，结果表明两种球菌对盐酸多西环素非常敏感。
药物的相互作用(1)与碳酸氢钠同用，可能升高胃内pH值，而使四环素类的吸收减少及活性降低。(2)与钙盐、铁盐或含金属离子钙、镁、铝、铋、铁等的药物(包括中草药)同用时可与四环素类形成不溶性络合物，减少药物的吸收。(3)与强利尿药如呋噻米等同用可使肾功能损害加重。(4)四环素类属快效抑菌药，可干扰青霉素类对细菌繁殖期的杀菌作用，宜避免同用。
临床应用研究
猪喘气病，又叫猪支原体或猪霉形体病，也称猪地方性肺炎。据最近美、英资料报道：检疫屠宰猪喘气病地区的肥猪，发现有喘气病变的占30%-80%，饲料利用率降低14%-20%，增重降低25%-30%，严重影响养猪的经济效益。多西环素（Doxycycline），又称强力霉素、脱氧土霉素，它为四环素的第二代衍生物，其抗菌作用机理是通过与细菌核蛋白体30S亚基的结合，抑制细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌的作用。多西环素作为一种广谱抗生素，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌以及一些衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体都有一定的抗菌活性，在兽医临床上常用于消化道、呼吸道等细菌的感染。为了客观、科学地评价长效盐酸多西环素注射液对猪喘气病的临床疗效，按农业部《兽药临床试验技术规范》（试行）要求，华南农业大学在广东温氏食品集团有限公司属下的开平、恩平、阳东养猪分公司，收集3-5批自然感染猪喘气病的长白、大白、皮特兰、杜洛克四元杂交自然感染病猪头，以恩诺沙星注射液为对照药物，按肌注给药方式进行临床疗效试验，为制定临床合理给药方案提供依据。
一、材料与方法
1.试验药品
长效盐酸多西环素注射液，含量10%，批号，由洛阳惠中兽药有限公司提供。
对照药品：恩诺沙星注射液，含量10%（50mL:5g），批号
2.试验动物
收集了3-5批疑似副猪副嗜血杆菌病的长白、大白、杜洛克三元杂交自然病例猪头，日龄为40-45天。经临床确诊后，按试验要求选择阳性病猪头为试验猪，分成5组，每组30头。见表1。
3.疑似猪喘气病的确诊
临床观察与检查
病猪体温达到40℃以上，精神不振，发出声音低沉的干咳，呼吸时呈犬坐状，进食途中呈连续的痉挛性咳嗽，呼吸困难，呼吸次数达90-次/min，严重时张口呼吸。
病理变化
剖检病死猪可发现肺有不同程度的水肿和气肿，发生病变部位呈淡红色，界限明显，肺尖叶呈典型的“肉样”实变，肺门和纵膈淋巴结显著肿大，有炎性渗出物，并且组织和淋巴细胞增生。
实验室诊断
涂片检查：取病猪肺部病灶与健康肺部组织交界处的切面，用洗净干燥的载玻片制成涂片，自然干燥数分钟后，用甲醇固定3min，用pH7.2的磷酸盐缓冲液稀释20倍的姬姆萨氏染色液染色3h，冲洗、干燥后立即用丙酮溶液浸洗1次，然后镜检，可见有紫色环状、轮状、球状等多形态微生物。
根据流行病学调查、发病症状、剖解变化及实验室检测等结果，确诊病猪感染喘气病。
4.试验性治疗：
经过确诊后，立即选择猪喘气病病猪共头（均表现有典型症状），按
表1分别对各组猪给药。
表1实验性治疗分组及处置
编号
组别
数量
处理
1
长效盐酸多西环素注射液高剂量组
30
按2倍推荐剂量，肌注给药，即20mg/kg.b.w，在出现发病症状时用药
2
长效盐酸多西环素注射液中剂量组
30
按推荐剂量，肌注给药，即10mg/kg.b.w，在出现发病症状时用药
3
长效盐酸多西环素注射液低剂量组
30
按1/2推荐剂量，肌注给药，即5mg/kg.b.w，在出现发病症状时用药
4
恩诺沙星注射液对照组
30
按推荐剂量使用，在出现发病症状时开始用药，每天1次，连用3天
5
发病不给药组
30
对被确诊为猪喘气病猪，不给药，观察
5.疗效评价指标
无效率：在试验期间，出现猪喘气病的典型症状并死亡，尸体剖检有特征性病变确定为死亡；经给药治疗后猪的临床症状未见明显的改善者确定为无效。根据死亡猪和治疗无效猪的数量计算无效率。
治愈率：在试验给药治疗和观察期间，猪用药后精神、食欲均恢复正常，猪喘气病的典型症状消失者确定为治愈，根据治愈的数量计算出治愈率。
有效率：在试验给药治疗和观察期间，治愈猪以及给药后症状有明显减轻者，均判定为有效。据此计算有效率。
6.数据分析和处理
用生物统计学（X2卡方检验）对无效率、治愈率及有效率等进行差异显著性比较。
二、试验结果
各试验组组的治愈率、有效率、无效率见表2。
表2长效盐酸多西环素注射液实验组与对照组疗效比较
编号
组别
头数
治愈率
（%）
有效率
（%）
无效率
（%）
与第5组比较
（X2检验）
与第4组比较
（X2检验）
1
长效盐酸多西环素注射液高剂量组
30
83.3
（25/30）
93.3
（28/30）
6.7
（2/30）
X2=52.5
X2=4.3
2
长效盐酸多西环素注射液中剂量组
30
80.0
(24/30)
86.7
（26/30）
13.3
（4/30）
X2=45.9
X2=1.7
3
长效盐酸多西环素注射液低剂量组
30
60.0
(18/30)
66.7
（20/30）
33.3
（10/30）
X2=30.0
X2=0.32
4
恩诺沙星注射液对照组
30
66.7
（20/30）
73.3
（22/30）
26.7
（8/30）
X2=34.7
—
5
发病不给药组
30
—
—
.0
（30/30）
—
—
注：有效率比较时，X2卡方检验的判定标准：当df＝1时，X2≥3.84表示差异显著，X2≥6.63表示差异极显著。
由表2可见，以有效率为评价指标，长效盐酸多西环素注射液高、中、低剂量组及恩诺沙星注射液对照组与发病不给药对照组对猪喘气病的治疗效果差异极显著。长效盐酸多西环素注射液高、中、低剂量组与恩诺沙星注射液对照组对猪喘气病的有效率分别为93.3%、86.7%、66.7%、73.3%。长效盐酸多西环素注射液高剂量组对猪喘气病的治疗效果优于恩诺沙星注射液对照组，差异显著（0.01＜p＜0.05）；长效盐酸多西环素注射液中剂量组对猪喘气病的治疗效果优于恩诺沙星注射液对照组，但差异不显著（p0.05）；长效盐酸多西环素注射液低剂量组对猪喘气病的治疗效果较恩诺沙星注射液对照组差，但差异也不显著（p0.05）。
三、讨论
综合本次试验治疗结果，以有效率为评价指标，结果表明：长效盐酸多西环素注射液按10mg/kg.b.w肌肉注射，给药一次，对猪喘气病有良好的治疗效果。
盐酸多西环素的适应症及剂量1.主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染。
鸡传染性喉气管炎。用含5%盐酸多西环素按注明量增加2倍溶于水中给鸡口服同时口服8%白糖水和浓鱼肝油2mL一3mL,每日3次,3d后基本治愈。
2.支原体肺炎。如盐酸多西环素长效注射液治疗猪喘气病。盐酸多西环素肠溶微丸（mg·g-1）g·0kg-1饲料，拌饲，每日两次，连续5d
3.扁桃体炎、淋巴结炎。如注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染。每次静脉滴注2支（每只0.5g）疗程均为5～12d。
4.盐酸多西环素的标示残留物盐酸多西环素的标示残留物即检测盐酸多西环素的含量利用反相高效液相色(RT-HPLC)法测定盐酸多西环素的浓度,探讨了盐酸多西环素在机体内的药物残留。测定盐酸多西环素在猪体内的残留，吸收半衰期(t1/2ka)、消除半衰期(t1/2ka)，肌内注射给猪,每天1次,连续给药4d后,在不同时间测定盐酸多西环素在猪的肌肉、肝脏、肾脏、皮肤和脂肪中的残留量。在给药后16d,盐酸多西环素在各组织均能检测到,且残留均低于残留限量。盐酸多西环素注射液在猪体内消除缓慢,残留期较长,建议休药期不低于16d。
5.允许残留限量盐酸多西环素缓释注射液对昆明系小白鼠的急性毒性、蓄积毒性、耐受性和对靶动物的安全性试验的结果。采用改良Karber法测得小白鼠LD50为.8mg·kg-1,95%的可信限为.0～.2mg·kg-1;采用剂量定期递增染毒法测得对小白鼠的蓄积系数大于5.3;小白鼠对该药无耐受性(与空白对照组比较P0.05);靶动物安全性试验中未出现不良反应。试验表明盐酸多西环素缓释注射液按临床拟用剂量使用安全。
6.盐酸多西环素的残留检测方法用高效液相色谱法进行残留量测定。盐酸多西环素在nm和nm处有最大吸收。在nm处峰形及响应值均好于nm，因此选择nm作为检测波长。通过此检测方法盐酸多西环素软含量和有关物质测定方法准确可靠，可以作为该制剂的含量测定及产品的质量控制。
7.盐酸多西环素的休药期药期是指食品动物从停止给药到允许动物屠宰或其产品上市的间隔时间。农业部第号公告()规定了盐酸多西环素片(兽药典版)的休药期为28d,但并未对注射液作出具体规定。农业部第号公告中规定了一些药物的休药期,但其依据是国外的资料,各种药物由于剂型或处方的不同以及动物本身的差异,在体内的代谢情况也存在较大的差异,因此必须通过试验得出数据,并利用软件计算出恰当的休药期。因此,休药期的确定必须依据兽药在可食用组织的残留浓度及其消除规律的数据来确定,WT1.4是一个根据德国和兽医产品委员会(CommitteeForveterinaryMedicinalProducts,CVMP)制定的统计方法来计算休药期的软件,在处理的过程中,必须确保有95%的可信限使99%的残留低于MRLS。本试验数据经WT1.4软件处理,确保有95%的可信限使99%的残留低于MRLS,计算出长效盐酸多西环素注射液在猪的休药期为28d。
生产厂家
厂家：扬州联博药业有限公司
规格：25kg/桶
厂家：久鹏制药有限公司
规格：25kg/桶
厂家：昆山东方药业有限公司
规格：25kg/桶
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