本文原载于中华危重病急救医学,,27(06)
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），是临床危重患者最主要的死亡原因之一。目前包括活化蛋白C在内的多种治疗药物及手段，经过循证医学检验均提示无明显疗效，病死率居高不下，脓毒症的治疗陷入举步维艰的境况。随着对脓毒症认识的不断深入，研究发现脓毒症是以非特异性免疫功能障碍为主的免疫麻痹，呈低免疫状态。故免疫失衡是脓毒症发展的关键，而对脓毒症期间免疫反应与炎症演变的认识能让我们更好地认识和治疗脓毒症。
1 SIRS、代偿性抗炎反应综合征（CARS）和混合性抗炎反应综合征（MARS）
在应激状态下，创伤、感染等因素激活补体系统、免疫细胞和其他基质细胞，引起局部组织的防御反应，主要表现为炎症反应。在这一过程中产生的细胞因子和其他代谢产物可增强机体抵抗力，促进组织修复；但是，失控或过度激活的防御反应所释放的大量细胞因子等炎性介质，可引起强烈的全身性炎症反应，临床上称SIRS。
脓毒症免疫反应失调的原因尚待研究。炎性因子的系统性释放导致了全身性炎症的发生。这些循环炎性因子的首要目标是位于血管和组织之间毛细血管内的单层内皮细胞。当"炎性因子风暴"导致血管内皮细胞损伤和随之发生微循环障碍时，即可发生缺血/再灌注损伤。微循环障碍加剧了原有的炎症反应，并最终导致多器官功能衰竭（MOF），被认为是脓毒症进展到严重临床结果的中心环节。
将研究成果转化为成功的治疗手段仍然是研究人员面临的主要挑战。严重脓毒症患者治疗水平的提高得益于早期诊断、有效的抗菌药物治疗和采用积极的治疗以稳定血流动力学状态。尽管支持治疗水平不断提高，但脓毒性休克和MOF患者仍然缺乏有效的治疗手段。这个残酷的现状导致我们对脓毒症的一些基本观点产生质疑。急性的、不平衡的促炎反应是导致脓毒性休克的初始步骤，这一基本认识曾经被看作是真理，同时也产生了认识上的分歧。
年，Bone和同伴发布的脓毒症的临床定义[1]已经被应用到筛选脓毒性休克患者的临床实践中。脓毒性休克的定义为感染引起的SIRS合并顽固性低血压，脓毒性休克的病理生理机制是感染后的"炎性因子风暴"导致死亡。虽然最初这一机制被有限的实验结果所支持[2,3]，但它已被用于所有的实验研究。
这种"本末倒置"的研究假设导致了最初的病理生理假说––"急性炎症模型表明促炎标志物的产生增加"得到了大量文献支持，然而，在动物模型中仅仅注入一种关键促炎因子〔如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、γ-干扰素（IFN-γ）〕就可致命[4,5]。这些研究结果得到了早期临床研究数据（脓毒性休克患者的促炎因子水平上升，并且促炎因子全身性水平与患者的临床严重程度相关）的印证[6,7,8,9]。从这些研究中得出的结论是：长期和压倒性的SIRS导致了脓毒性休克。这些研究的主要局限性是所采用的动物模型主要是内毒素血症模型和所检测的细胞因子仅限于标准的促炎因子。
基于靶向内毒素的单克隆抗体疗法不能改善临床结果这一临床事实[10,11]，Bone[2]推测SIRS可能不是脓毒性休克的唯一原因，从而引出了CRAS和MARS的概念[2]。
然而，直到Osuchowski等[12]使用盲肠结扎穿孔术（CLP）小鼠模型证实了在脓毒性休克期间SIRS和CARS的关系，才使这些概念深入人心。在这些研究中，抗炎反应一般与促炎反应同时发生。至关重要的是，这些研究者还观察到，在非存活的动物中抗炎因子IL-10的峰值比促炎因子TNF-α的峰值出现得早，这就表明早期免疫抑制状态可能发生在SIRS前。随后有研究者根据28d病死率将脓毒症患者分为存活组与死亡组，结果发现，脓毒症早期血清IL-18与IL-10浓度升高，且死亡组高于存活组，随病程进展IL-18呈下降趋势，而IL-10呈上升趋势，可见IL-10在整个脓毒症期间持续偏高，抗炎持续存在[13]。最近，Osuchowski等[14]又通过感染性休克小鼠模型发现,急性和慢性脓毒症中的SIRS与CARS混合出现，这就印证了Bone第一个提出的MARS假说[2]。
2 前抗炎反应综合征（PARS）
长期以来我们认为抗炎因子的升高是为了控制和防止炎症反应的有害影响。这个假说很好地说明了IL-10在急性炎症模型中具有保护作用[15]。随着人们对脓毒症免疫状态的不断认识，促炎/抗炎反应在持续演变中。Huet和Chin-Dusting[16]提出一个假说：局部和（或）全身性的PARS可能会损害固有免疫反应（图1）。因此，最初被认为是有益的抗炎反应具有两面性：允许不恰当的病原菌生长并攻克机体防御；在试图控制这些病原体入侵时产生了严重的炎症反应。总而言之，这些研究发现对临床治疗产生了直接影响并在不久的将来得到了验证。尽管我们对炎症反应动力学的理解仍需向前发展，我们认为目前脓毒症的定义可能是不准确的，并且不能导向脓毒症早期的炎症反应，因为这可能损害固有免疫反应。另一方面，针对性治疗在感染得到控制时似乎更有效，而不是在SIRS阶段。因此干预时机的选择必须进行仔细的评估。应该挑选从中获益最大的患者，而根据脓毒性休克一般定义募集的各类患者组成的大型随机化临床试验并不是最好的策略。
图1
脓毒性休克期间促炎/抗炎反应的演变
脓毒性休克不仅仅是"炎症性风暴"，而是比其更复杂的疾病。最近的研究报告显示，在疾病的进程中促炎/抗炎反应之间有着更为复杂的联系。这些报告代表了目前认识的转变，尽管"炎症性风暴"仍然为大家所认可，但是，在对"初始抗炎失调"这一认识背景下，PARS观念被提了出来。这一概念解释了为什么抗炎治疗，特别是在疾病的发病阶段进行，不能改善脓毒性休克患者的预后。
3 持续炎症-免疫抑制代谢异常综合征（PICS）
传统SIRS-CARS模式组成要素是早期促炎和晚期抗炎。一些试验数据表明，重症加强治疗病房（ICU）免疫抑制患者持续炎症反应比初始炎症反应减弱[17]。这种持续炎症反应的特征为：血浆IL-6增加、一个持久的急性期反应、中性粒细胞增多以未成熟粒细胞为主、贫血、淋巴细胞减少和频繁心动过速。尽管患者有严重的免疫抑制，但炎症持续存在。重要的是，混乱的炎症-免疫抑制过程消耗了脂肪和蛋白质分解代谢的能源。尽管积极进行营养干预，但持续的分解代谢导致大量体质损失和功能状态比例下降。Gentile等[18]将PICS替代ICU脓毒症患者晚期出现的MOF。PICS患者需延长ICU住院时间和常规ICU临床监测，诊断标准见表1。马晓春和陈铭铭[19]认为PICS是ICU滞留患者炎症、免疫及代谢状态的新解说。PICS是目前管理同时存在慢性炎症和适应性免疫抑制，是预防院内二次感染及严重的蛋白质分解代谢的挑战。PICS同时存在多种免疫和生理缺陷，需要多种模式治疗。
表1
PICS的临床诊断及实验研究方法
不幸的是，当PICS被认可时，修正PICS的发展过程很困难且患者功能状态的恢复很罕见。新模式的主要挑战是：确定PICS发展过程的早期阶段；了解PICS潜在的病理生理；对PICS采取适当的多模态靶向疗法。我们认为，来自循证指南的计算机化临床决策支持（CCDS）患者管理系统将是识别PICS及治疗干预发展的一个最好的优化治疗平台[20,21]。
严重脓毒症和脓毒性休克急性治疗相关的费用可能是巨大的，更令人失望的是，随着治疗技术的改进，PICS的治疗费用还会不断增加。PICS的特征和管理需要新技术来直接监测，并在必要时对患者个人营养状况和免疫反应进行调节。PICS的管理应充分利用现有的证据为基础的准则和基于计算机技术在床旁实施。具有特征性患者的标准化治疗的多中心临床试验需要多个临床专家的合作。
目前认为，导致脓毒症抗炎免疫反应可能主要与下列因素有关[22]：①单核吞噬细胞（MC）数量及功能异常。严重脓毒症患者早期目标导向治疗可以升高细胞免疫中CD4+T淋巴细胞数及CD14+单核细胞人白细胞DR抗原（HLA-DR）水平，明显降低促炎因子TNF-α水平，升高抗炎因子IL-10水平，并改善严重脓毒症患者的住院存活率[23]。同样有研究发现提高单核细胞HLA-DR表达水平，改善患者的免疫功能，动态监测单核细胞HLA-DR的定量表达有助于更精确地了解烧伤患者的免疫功能状态及预后判断，但其确切的应用价值仍有待多中心大样本临床试验进行评估[24,25]。②树突细胞（DC）丢失或功能异常。③辅助性T细胞1/2（Th1/Th2）失衡。动态观察脓毒症时T细胞亚群发现，脓毒症的免疫状态在疾病的不同阶段表现不同，随着病情进展免疫抑制状态持续并恶化则预示疾病预后不良[26]。韩璐等[27]采用CLP复制脓毒症小鼠模型发现，脾淋巴细胞凋亡明显增加，成为脓毒症免疫抑制的重要机制。腹腔感染大鼠免疫细胞功能抑制，表现为Th1/Th2比值减少，其机制与肠源性内毒素介导调节性T细胞（Treg）比例和活性增加有关；清热解毒方剂可能通过调节Treg比例来减少Th1向Th2的漂移，从而起到维持机体免疫平衡的作用[28]。研究报道Th2细胞和抗炎反应优势是导致感染加剧和多器官功能障碍综合征（MODS）的主要原因[29]。④Treg细胞介导免疫无反应性。CD4+CD25+Treg作为具有独立功能的T细胞亚群，可表现出免疫无能性和免疫抑制性两大特征。血必净注射液能显著促进内毒素介导Treg的凋亡，并呈一定程度的剂量-效应关系，且能有效降低脓毒症患者Treg的异常表达，有降低脓毒症患者病死率的趋势[30,31]；而衡炎方具有双向调节脓毒症免疫紊乱，减轻脓毒症患者全身炎症反应，改善脓毒症患者免疫抑制的作用[32]。赵鸣雁等[33]应用胸腺肽α1能有效逆转严重脓毒症患者的免疫抑制状态。同时，胸腺肽α1可改善严重脓毒症患者的免疫状态，特别是对轻中度免疫抑制状态的患者效果较好，而在重度免疫抑制患者短期内难以改善，持续治疗仍可获益[34]。⑤Toll样受体（TLR）负性调节因子与内毒素耐受。随着对脓毒症免疫研究的进展，免疫抑制因子〔包括负性共刺激分子程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和B、T淋巴细胞衰减因子（BTLA）〕表达水平上调，脾脏内皮细胞表面PD-L1表达水平显著上调，单纯疱疹病毒侵入介质（HVEM）显著增高，免疫抑制细胞数量增加。换言之，这些脓毒症患者死亡前呈现显著的免疫抑制状态，提示如果采用针对性免疫增强疗法，可能有助于改善脓毒症免疫抑制患者的预后[35]。
4 展望
严重的免疫系统功能紊乱是脓毒症的共同病理生理学改变。最近的报告表明，脓毒性休克期间炎症反应是促炎/抗炎因子复杂的重叠。在利用脓毒症动物模型进行研究时，应该把这些最近的研究结果纳入考虑，这样才能保证将从动物实验中获取的研究成果精确地应用到为每位患者确定适当的治疗手段的临床实践中去。因此，无论是动物模型还是临床患者，对于脓毒症免疫状态精心制定的干预措施比随意的干预措施更可能成功。这种方法在逻辑上极具挑战性，并且很消耗时间和资源。尽管这种治疗策略是如此的复杂，但我们必须把当前取得的极具前景的基础性研究成果转化为成功的临床实践，从而改善脓毒症目前的治疗状况。
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