放射性肺炎(Radiationpneumonitis,RP)是由于胸部恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、食管癌等经放射治疗后,肺组织受到损伤而引起的肺部炎症反应,也可发生于核辐射事故及骨髓移植预处理后。晚期可发展为放射性肺纤维化,严重者甚至危及生命。胸部恶性肿瘤放疗后RP的发生率报道不一,约为13%~37%。其中,有症状的RP(G≥2级)的发病率约为1%~10%。
1.发病机制
RP的形成是一个由多种因素共同存在、相互影响、综合调控的复杂过程,其发病机制尚未完全明确,由于研究角度的不同,目前存在多种学说。
1.1细胞因子学说当局部肺组织受到放射性损伤时,会产生大量急性期炎性细胞,从而引发一系列信号反应。以肿瘤坏死因子α(TNF‐α)为代表的致炎因子在这个过程中发挥重要作用,其它炎性细胞因子还包括IL‐1、IL‐6、转化生长因子β1(TGF‐β1)、成纤维细胞生长因子β(FGF‐β)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。损伤后修复的主要形式是出现以巨噬细胞聚集和活化为主的炎症反应,继而炎性因子和致纤维化因子汇聚到损伤区域、产生炎症。其中,TNF‐α是细胞因子调节网络的启动因子,在RP的发生、发展过程中有重要作用。
1.2细胞损伤学说细胞损伤包括肺泡II型上皮细胞和血管内皮细胞两部分。一方面,当II型细胞受损后,肺顺应性会下降,肺的换气功能也相应地下降而导致机体缺氧。同时,若II型细胞受损,则无法增殖补偿肺泡细胞的损失。另一方面,血管内皮细胞的受损会导致血管通透性增加,炎性渗出增多；血管通透性增高还可致纤维蛋白原渗入细胞间质,激活纤维蛋白,并持续刺激成纤维细胞增生,导致血管堵塞和纤维化的形成。损伤的血管内皮细胞还会趋使血小板附着于内皮细胞损伤部位,导致血栓形成,甚至引起局部坏死。
1.3自由基学说自由基主要由巨噬细胞产生,巨噬细胞吞噬炎症细胞和受损伤细胞后,在转变成泡沫细胞过程中能释放大量自由基,在局部肺组织产生脂质过氧化损伤,尤其是肺组织细胞DNA损伤严重，且这种损伤会长期持续存在；同时,自由基能进一步增加毛细血管通透性,加剧炎症细胞和组织细胞的渗出。研究发现,经射线辐照后的肺组织内DNA氧化损伤的标志物—8‐羟化脱氧鸟苷明显增多,提示DNA氧化损伤严重,进一步证实了这种学说。
1.4自身免疫反应学说研究提示,部分RP可能是一种由免疫介导的淋巴细胞性肺泡炎,也称为散发型RP。这种RP是由大量T淋巴细胞受到刺激发生强烈免疫应答反应所致，约占所有RP的5%~10%。此类患者的肺内病灶常与肺照射范围不相符，可能发生于照射野之外，甚至健侧肺组织，且患者症状缓解后常不继发纤维化。
1.5遗传与基因学说遗传因素在放射反应中也起到重要作用。近年来研究发现,APEX1、XRCC1、THFB1、TC、RAD51、MTHFR、LIN28B等多个人类基因的多态性与RP的发生有关,且这些基因多态性存在一定种族差异。但关于人类是否存在敏感基因尚未见报道。某些基因突变可导致明显的放射敏感性,如共济失调毛细血管扩张、Nijmegen断裂综合征患者对放疗极其敏感,即使小剂量的照射也可引起严重的反应。
2影响因素
放射治疗、临床因素及患者因素是RP发生的主要影响因素，包括：
1照射剂量：当肺部照射剂量15Gy时,很少发生放射性肺炎；若照射剂量60Gy，则多会发生不同程度的RP；
2照射野的体积：剂量相同时，受照肺组织容积越大,发生率越高。当照射野体积25%时较少发生RP。
3分割次数总剂量相同时，分次放疗发生RP的危险性低，而单次大剂量照射导致RP的发病率明显增加；
4放疗靶区：放疗靶区以肺野为主的患者RP发生率较高。研究发现，肺癌、纵膈肿瘤、乳腺癌放疗后RP(G≥2)的发病率分别为5%~50%、5%~10%、1%~5%，中下肺及中央区肺组织较上肺及周边肺组织更易发生RP；
5放疗技术：平行野照射较切线野照射或成角野照射、连续放疗较分段治疗更易于产生RP。立体定向放疗、调强放疗(Intensity‐modulatedradiationtherapy,IMRT)、腔内放疗等多种创新放疗技术在临床上应用越来越广泛,使得特定肿瘤病灶的精确照射成为现实,对RP发病率的降低起到重要作用。其中,胸部立体定向放疗后RP发病率一般小于10%,IMRT后的RP发病率通常小于12%。
6合并化疗：放疗前或放疗期间作化疗,促进RP的发生。某些化疗药(如顺铂、卡铂、紫杉醇、足叶乙甙、多西他赛、吉西他滨等)与放疗同时应用时,对肿瘤与正常组织均有增敏作用；
7其他：老年人、合并其他疾病(如结缔组织病、手术等)、非吸烟者更易发生RP。Vogelius等对~年间的多项RP相关研究进行荟萃分析，结果显示：合并其他疾病(OR=2.3,P=0.)、中下肺病变(OR=1.9,P=0.)、老年人(OR=1.7,P0.)、合并化疗(OR=1.6,P=0.01)是RP的危险因素,吸烟史(OR=0.6,P=0.)会减少罹患RP的风险。而性别、患者机能状态、肺部癌灶左右部位与RP的发生无相关性。
对RP具有预测意义的两个剂量参数分别是肺的平均照射剂量(meanlungdose，MLD)以及V20或V30(接受大于20Gy或30Gy照射的肺体积与总体积比)。两者作为评价三维适形治疗计划、预测RP(G≥2级)发病率的指标已得到了普遍的认可。V5、V13、V25也有一定的预测作用。然而,目前这些参数预测RP的准确性仅为60%~70%，如何提高预测准确性尚待进一步研究。
3分级标准根据患者病情严重程度的不同,RP存在多种分级标准,目前应用最为广泛的两种分级方法如下:
4预防与治疗
4.1预防为主目前临床上没有针对RP的理想治疗措施。因此,预防是关键。制定放疗方案时,要做到准确、系统和个体化。尽量缩小照射面积,减少对正常组织与器官的照射剂量;放疗期间应预防感染;尽量避免放化疗同时应用;对年龄偏大、合并肺部慢性疾病的患者最好做姑息放疗,切忌追求疗效而一味提高照射剂量。
对于非小细胞肺癌患者,当V20≤30%或V30≤20%、MLD≤20Gy时,RP发病率可控制在20%以内;当V%时,应该放弃该放疗计划而选择其他治疗方式;肺切除术后患者,更应谨慎控制放疗剂量参数:V%,V%~10%,MLD8Gy。阿米福汀(Amifostine,AMF)的预防性使用已被证实能够降低肺癌放疗患者的RP发病率与病变严重程度。
在一项随机双盲对照试验中,Ozturk等发现预防性应用己酮可可碱(mg/d)可对接受放疗的乳腺癌与肺癌患者起到明显的保护作用。近年来研究发现,给大鼠气管注入超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)衍生物MnSOD‐PL或静脉注射血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin‐convertingenzymeinhibitor,ACEI)后,也可在一定程度上预防放疗后的肺部炎症。
4.2药物治疗
4.2.1肾上腺皮质激素糖皮质激素是目前治疗RP常用而有效的药物,对于有症状的RP应常规使用,特别是早期使用更为有效。它能改善肺实质细胞和微血管的损害程度、减轻肺组织渗出和水肿,进而有效地缓解症状。通常使用泼尼松,开始时剂量较大(1mg·kg·d),2周后随症状好转而缓慢减量；或予以甲泼尼龙(20~40mg/d)的短程激素治疗。重症患者可予以甲泼尼龙40~mg/d静脉滴注,症状缓解后逐渐减量改为口服。与此同时,还应积极应用抗生素以抗感染。
4.2.2自由基清除剂AMF、硫代磷酸盐、还原型谷胱甘肽、褪黑激素、SOD及其类似物等是具有自由基清除作用的主要制剂。自由基清除剂一方面能够与体内自由基结合，加速其排泄：另一方面可中和氧自由基,避免产生过氧化脂质,防止细胞的损伤。其中,AMF(mg·m·d,3min内缓慢静注)能抑制放射产生的过氧化物,还可降低与纤维化相关的羟脯氨酸含量,是目前最有前途的放射性肺损伤保护剂。小相对分子质量金属卟啉抗氧化剂AEOL具有类似SOD的性质与作用,近年来已引起众多学者注意。
4.2.3细胞因子抑制剂细胞因子在RP形成、发展过程中发挥着重要作用,TNF‐α、TGF‐β及白介素是其中的典型代表。因此,以细胞因子为靶点的药物在RP临床治疗上颇有成效。己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂,可通过提高细胞内cAMP水平而发挥对TNF‐α、IL‐1等细胞因子的抑制作用,常用剂量为~mg(2~3次/d)口服,与维生素E联合应用效果更佳。他汀类药物、核因子κB(NF‐κB)抑制剂CAPE也可抑制TNF‐α、TGF‐β、IL‐6等细胞因子的表达。英夫利昔单抗可选择性地拮抗TNF‐α,TGF‐β受体I激酶抑制剂LY、Smad抑制剂柚皮素、松弛素也被证实可以阻碍TGF‐β及其下游通路,减少炎症因子的产生。IL‐1β、IL‐6、IL‐17A等多种白介素的抑制剂或抗体也有抑制炎性细胞因子的作用,并能缓解RP相关症状。
4.2.4肾素‐血管紧张素系统(renin‐angiotensinsystem,RAS)抑制剂RAS是人体内重要的体液调节系统,主要在调节血压方面发挥作用。然而,RAS还具有刺激血管平滑肌细胞与炎症细胞迁移、增生的作用,并能上调多种促炎因子、单核细胞趋化蛋白1、细胞间黏附分子1、整合素及骨调素的表达。因此,RAS抑制剂对RP也有一定疗效。ACEI能减缓RP发展并缓解临床症状,其中的具体机制可能与抑制炎性细胞因子有关。受照射大鼠分别口服血管紧张素受体II拮抗剂氯沙坦与L－，后，肺组织内的TXA2、PGI2(肺血管内皮损伤标志物)水平均有显著降低，临床表现较空白对照组减轻，且肺部影像学也有所改善。
4.2.5其他新型药物大豆异黄酮可抑制蛋白激酶与NF－κB活性,并具有清除活性氧自由基的作用,已在动物模型中证明能够缓解RP临床症状并降低病死率；角化细胞生长因子、前列腺素及硒制剂等对RP也有一定程度的缓解作用。同时,基因治疗相关研究也取得了一些成果。Przybyszewska等将TNF‐α受体I基因通过质粒运载体导入受照射小鼠体内后,可明显改善肺部症状,并延长小鼠的生存期。以重组人腺病毒为载体携带的TGF‐β1受体II基因注入小鼠体内后,也可以显著减少RP的发病率。此外,越来越多的研究表明骨髓间充质干细胞(MSCs)对放射性肺损伤有保护作用,可能与其多向分化能力有关。目前,上述研究均仅限于动物实验。
5结语
RP是胸部恶性肿瘤放疗后的常见并发症,也可见于其他胸部照射事件后。目前RP的发病机制尚未完全明确,多项研究显示其发生发展可能与放疗后局部肺组织细胞因子与自由基大量产生、靶细胞的损伤、自身免疫性反应及个体基因多态性相关。临床工作中预防RP是关键,目前尚无特效治疗措施,如何以可能的发病机制为靶点、开创新的有效治疗手段,将是一项极具挑战性的任务。
作者：蒋娟胡成平
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