医院呼吸内科衡伟林元杰
金XX，男，70岁，65kg，年5月18日因“刺激性咳嗽半年余”入院检查。
患者半年前无明显诱因始出现咳嗽，为刺激性干咳，无痰，白天较重，夜间不影响睡眠，不伴有胸闷气急，头痛发热等其他不适，未予重视。
5月份体检示CEA：38.79ng/ml，胸片示：右肺上野内带块状致密影，于-05-18至我院呼吸科门诊，查胸部CT示：右肺上叶占位，考虑肺癌；纵隔多发肿大淋巴结；右侧胸膜小结节。门诊以“右肺占位，肺癌可能”收住我科，自发病以来，患者神志清，精神可，大小便基本正常，体重较前未见明显变化。
患者既往高血压病史多年，口服厄贝沙坦1粒qd控制血压，自诉血压控制可，否认糖尿病、否认“结核、肝炎”等慢性传染病病史。20年前曾行胆囊切除术，无外伤史，无输血史，否认食物及药物过敏史。无肿瘤相关治疗史。
PS评分：0分。
全身浅表淋巴结未及肿大，两肺叩诊清音，两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音。余查体亦未见明显异常。
肿瘤标志物：CEA：67.35ng/mL，CYFRA：15.3ng/mL，CA、CA72-4、NSE正常
血常规检查：WBC：6.68×10^9/L，Hbg/L，Plt×10^9/L
尿常规：尿隐血2+，余正常
便常规：正常
肝、肾功能：正常
-05-18胸部CT：右肺上叶占位，考虑肺癌，建议进一步检查；纵隔多发肿大淋巴结；右侧胸膜小结节，建议随访。
-05-26头颅CT：头颅CT检查未见明显异常；
-05-28骨ECT：右侧肩关节反应性骨形成活跃，请结合临床，不排除恶性肿瘤骨转移。
：-05-24
左右主支气管及各叶段支气管管腔可见分泌物，右上叶后段及尖段未见新生物，亚段开口略狭窄，径向超声探查可见管周低密度回声病灶，予以支气管活检（TBLB）。
超声支气管镜检查见ES7站淋巴结及隆突上2公分处气管右外侧旁异常低回声信号，在超声引导下采用Olympus21G穿刺针行支气管淋巴结活检（TBNA）及病灶部位实时穿刺活检，分别送病理检查。
病灶超声图像及穿刺活检
隆突下淋巴结超声图像及穿刺活检
（右肺病灶）低分化腺癌。
免疫病理：癌细胞CK7（+），TTF1（+），CK5/6（-），P40（-），CD56（-），CgA（-），Ki67（+，80%），Eml4-ALK阴性。
检测时间（送检时间）：-05-24；
EGFR基因突变检测（ARMS法）：19外显子缺失突变。
1.右肺低分化腺癌ⅢB期（T3N3M0）；
2.高血压病。
方案组成药物：一代TKI
开始治疗时间：-06-02
治疗时间：11个月
疗效评估情况：治疗1个月后肿瘤缩小，治疗7个月后复查肿瘤较治疗1个月时稍增大，继续用药4个月。
一线治疗随访观察
一代EGFR-TKI用于一线治疗时间：11个月
疾病进展时间：-01-04
疾病进展时患者PS情况：0分
-01-04至-05-18肿瘤缓慢进展期间，患者无头晕、头痛，骨骼疼痛，无食欲减退、恶心呕吐、黄疸等，自诉乏力，体重有所减轻，复查头颅CT、骨ECT、腹部B超等未见明显异常。
一线治疗疗效评估
患者服用一代TKI治疗一周期（1个月）后，刺激性咳嗽症状减轻，颜面部少许皮疹，无明显胃肠道反应，复查CT病灶显著缩小，癌胚抗原下降，达到PR。
继续一代TKI治疗7个月后复查CT肺部病灶较最佳缓解时略有增大，CEA升高，患者无明显不适主诉，考虑患者开始出现耐药，建议二次活检寻找新的靶点。
二次活检后多方联系入组临床研究未果，等待新药过程中密切观察病情下继续原来靶向药物治疗，患者一般状况良好，分别在-03-03和-05-19复查胸部CT。
一线治疗疗效评估（1个月后）——影像学检查
-07-04胸部CT：右肺上叶占位，较前（-05-18）缩小；纵隔及左侧腋窝多发肿大淋巴结，较前缩小；右下肺小结节，较前相仿。
-01-04胸部CT：右肺上叶占位，考虑肺癌，较前（-07-04）增大；纵隔及左侧腋窝多发稍肿大淋巴结，较前相仿；右下肺小结节，较前相仿。
一线耐药后随访1
-03-03胸部CT：右肺上叶占位，考虑肺癌，较前（-01-04）稍增大；纵隔多发肿大淋巴结，较前相仿；右下肺小结节，较前相仿。
一线耐药后随访2
-05-19胸部CT：右肺上叶肿块较前（-03-03）增大；纵隔多发肿大淋巴结，考虑转移；右下肺结节，较前增多增大；右前胸壁软组织密度，考虑胸膜转移；右侧少量胸腔积液，心包少量积液。
肿瘤标志物变化趋势
一线治疗后的专柜及下一步治疗策略
一线治疗疾病进展后，考虑患者治疗获益超过6个月以上，解释并说服患者再次进行二次活检，说明活检的必要性和临床意义，明确肿瘤耐药原因。考虑患者一般情况较好，暂继续给予原一代靶向药物治疗，并随访观察肿瘤情况变化。
超声支气管镜检查（-01-17）
黏膜光整，各支气管腔内未见新生物，管腔通畅，行超声气管镜检查见隆突上方约3cm处气管右后外侧壁旁异常低回声信号区域，采用Olympus21G穿刺针实时穿刺活检，组织条送病理。
病理报告
（右肺病灶超声引导穿刺）腺癌。
免疫病理：癌细胞CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），Ki-67（+40%），CK5/6（-），P40（-）Eml4-ALK阴性。
基因分型检测结果
检测时间：-01-17
标本EGFR检测
EGFR基因突变检测（ARMS法)：19外显子缺失和20外显子TM突变
ALK检测（Ventana法）：阴性
方案组成药物：停用一代EGFR-TKI，换用三代EGFR-TKI奥希替尼（泰瑞沙）
开始治疗时间：-05-21
用法用量：80mgqdpo
治疗周期数：至今2个月余
疗效评估情况：换用奥希替尼治疗1个月后复查胸部CT，肺部原发灶、胸壁转移病灶及纵膈淋巴结均较前明显缩小，血清肿瘤指标CEA显著下降。目前继续奥希替尼治疗。
二线治疗疗效评估：影像学检查
-06-21胸部CT：右肺上叶占位较前（-05-19）显著减小，纵膈淋巴结及右前胸壁转移较前减小。
患者治疗策略一览
患者转归
一线治疗获得性耐药后，患者咳嗽加剧，乏力明显，快速步行感胸闷、气促症状，换用三代TKI奥希替尼治疗仅1个月，咳嗽症状基本消失，胸闷气促明显缓解，复查显示原发病灶、纵膈淋巴结转移及胸壁转移病灶均显著缩小，总体病灶缓解约达到70%，不良反应轻微，不影响进食和任何活动。
本例患者初诊时胸部CT显示病灶为气管外压迫性病灶，同侧及对侧纵膈淋巴结均有肿大，普通支气管镜活检不能获取满意组织，所以同时采取了超声支气管镜（EBUS）技术在实时超声引导下进行病灶和纵膈淋巴结的活检，病理免疫组化提示肺腺癌，分期为T3N3Mx，根据NCCN指南及我国肺癌规范化诊治指南，必须完善分子病理的检测，结果提示为EGFR19Del阳性突变，ALK融合阴性，故一线给予靶向药物：一代EGFR-TKI进行规范化治疗。
治疗显著获益7个月后发现病灶出现缓慢进展，考虑为获得性耐药。一代TKI耐药机制有多种，最常见是TM，所以一方面力劝患者接受二次活检找寻耐药原因，并可能据此选择相应靶向药物；另一方面，根据NCCN一代TKI耐药后主要分三种情况：局部进展、缓慢进展和快速进展，本例患者属于第二种情况：缓慢进展。
在三代TKI未进入中国市场前，患者没有出现颅脑等重要器官转移，希望治疗不影响到生活质量，所以在密切观察病情状态下没有立刻换用化疗或放疗，而是暂时原药继续维持。
我们再次给患者做EBUS，同样在超声引导下经支气管镜获取到满意的肿瘤组织，新的基因检测证实了最初的判断：EGFR19del合并20TM+。曾帮助患者联系临床研究未果。
在一代TKI耐药病情缓慢进展后继续维持了4个月治疗，病灶和CEA持续增加，终于新药上市，病情不容继续等待。新的NCCN指南推荐奥希替尼用于一代TKI治疗后进展且TM突变阳性的患者，据此换用奥希替尼治疗仅1个月显示患者肺部原发病灶、转移病灶和纵膈淋巴结均显著缩小，获益显著而迅速，患者再次获得新生。
专家点评张晓菊教授
医院呼吸内科
基于EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因变异（50％～60％），表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）能使70％左右的突变患者获益，而50％～60％突变患者EGFR-TKIs治疗失败源于TM突变，靶向TM突变的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼将使近30％的EGFR突变患者生存时间提高。已被CFDA批准作为TM阳性NSCLC患者TKI治疗进展后的标准二线方案。
该病例经靶向一代TKI治疗后缓慢进展，经二次组织学活检证实存在TM突变，因此改用奥希替尼，治疗仅1个月显示患者肺部原发病灶、转移病灶和纵膈淋巴结均显著缩小，获益显著而迅速。
另外，分子靶向治疗的飞速发展提示着肺癌的治疗将越来越趋于精准化和个体化。NSCLC患者EGFR-TKI耐药后，均需要通过再次活检寻找耐药机制，从而制定下一步的治疗策略。因此，二次活检和基因检测对目前肺癌疾病的诊疗至关重要，需要提高临床医生对TKI耐药肺癌患者实施二次组织学活检的意识，同时，积极推广规范的经支气管镜和经皮肺穿刺等肺癌小样本取材技术，以保证取材效率与样本质量，最终使更多患者从中受益。
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