霍奇金淋巴瘤是源于淋巴组织的恶性肿瘤，15%~30%患者常规化疗无效，这部分患者即使进行肉体造血干细胞移植，仍有50%的患者无法控制病情，再进展者2年生存率为55%，5年生存率为32%。年美国批准了新型靶向化疗药物BrentuximabVedotin(SGN35，ADCETRIS)治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤。该药为CD30单克隆抗体(CAC10)通过双肽键与微管抑制剂类化疗药物MMAE(moleculesofmonomethylaurisatinE)共扼结合物，常见不良反应为末梢神经炎、恶心、中性粒细胞减少、腹泻、发热等。众所周知，生物制剂及化疗药物易诱发慢性乙型肝炎病毒再激活，如利妥昔单抗、阿仑珠单抗、环磷酰胺等，该药是否会诱发慢性乙型肝炎病毒再激活，目前尚未见报道。自年，我院经同家食品与药品监督管理局审批，应用BrentuximabVedotin治疗13例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，其中1例治疗中出现乙型肝炎病毒再激活，现报道如下。
病历资料
患者，女，30岁，年9月无诱因出现发热、咳嗽、咯痰、痰中血丝、胸痛、体重下降、全身瘙痒。年12月胸部CT示：左肺上叶前段致密影，有支气管含气征，肺门及纵隔淋巴结肿大，抗生素治疗无效。行PET-CT检查示：右上肺占位伴右肺门、纵隔多发淋巴结肿大，葡萄糖代谢异常增高。行CT引导下纵隔淋巴结穿刺活检，病理形态学检查示：少量穿刺组织，同有结构破坏，在小淋巴细胞、嗜酸粒细胞的炎症背景中散在异形大细胞，胞质丰富，核大、不规则。免疫组化染色：CD30(图1)、Ki-67、MUM-1阳性；Pax-5弱阳性；CD20、CD3、CD15阴性，病理诊断：经典型霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。接受2个疗程ABVD(阿霉素+博莱霉素+长春新碱+氮烯咪胺)方案化疗后皮肤瘙痒好转，发热及咳嗽、咯痰好转，4个疗程后PET-CT检查示：双锁骨上、右锁骨下、纵隔、右肺门淋巴结葡萄糖代谢增高，较发病时进展。调整为MOPP(氮芥+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松)方案化疗，2个疗程后纵隔肿大淋巴结缩小，但4个疗程后纵隔淋巴结再次增大。更换GDP(西他滨+地塞米松+顺铂)方案化疗2个疗程，未见好转。后应用GDP+环磷酰胺及MINE(异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷)方案各化疗1个疗程，均未见好转，化疗中曾出现重症肺炎、骨髓造血抑制、窦性心动过速等并发症。
年5月20日来我院住院治疗，入院时全身瘙痒，活动后心悸，查血常规：WBC3.5x/L，HGB66g/L，PLT55x/L，转氨酶及胆红素正常，乙肝五项检查示：核心抗体(HBcAb)阳性，余阴性，丙肝抗体阴性，乙肝病毒核酸载量xIU/L。PET-CT检查示：两侧锁骨窝、右侧锁骨下多发肿大淋巴结影，两肺多发肿块影/结节影，纵隔多发淋巴结肿大，部分融合，葡萄糖代谢异常增高（图2a）。5月22日开始接受BrentuximabVedotin治疗，剂量1.8mg/kg,每3周1次用药。第1个疗程用药后白细胞减低、发热、恶心、乏力，体温最高达38.5℃，对症治疗后好转，复查血常规：WBC4.6x/L，HGB90g/L，PLTx/L。全身瘙痒明显减轻，心悸减轻。6月12日、7月3日再次给予BrentuximabVedotin治疗。7月23日PET-CT检查示：右肺中叶软组织密度影，纵隔淋巴结肿大，两肺多发小结节影，代谢均较前明显减低(图2b)。7月24日、8月14日、9月4日、9月25日分別给予BrentuximabVedotin治疗。每次用药后有乏力、发热、脱发，未再出现三系细胞减少。末次BrentuximabVedotin治疗前丙氨酸转氨酶46U/L，天冬氨酸转氨酶48U/L，胆红素正常。BrentuximabVedotin治疗期间未应用激素及其他化疗药物，无输血。10月中旬检查示丙氨酸转氨酶xU/L，天冬氨酸转氨酶xU/L，胆红素正常，乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、HBcAb阳性，乙肝表面抗原测定xIU/L(正常参考值0.05xIU/L)，乙肝病毒核酸载量IU/ml，诊断乙型肝炎病毒再激活、肝损伤，停用BrentuximabVedotin，同时加用恩替卡节抗病毒、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗，2周后乙肝病毒载量降至xIU/L，丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶降至正常，4周后乙肝病毒核酸载量xIU/L。患者应用BrentuximabVedotin治疗过程中T细胞亚群变化示CD3、CD8逐渐下降，CD4变化不显著。
讨论及文献复习
该患者在应用BrentuximabVedotin前曾应用四种不同方案化疗12个疗程，治疗中病情进展。应用BrentuximabVedotin前HBcAb阳性，余阴性。7个疗程治疗后出现丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶增高，HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，乙肝病毒核酸载量明显增高，乙型肝炎病毒再激活诊断明确。患者在应用BrentuximabVedotin治疗期间，未曾输注血液制品、激素，未曾接受其他化疗药物，故考虑乙型肝炎病毒再激活与应用该药相关。
BrentuximabVedotin治疗期间出现乙型肝炎病毒再激活可能原因：①患者体内存在潜在感染。中国是乙型肝炎病毒高流行地区，总人口中70%~90%曾感染乙型肝炎病毒，8%~15%为慢性感染，HBcAb是乙型肝炎病毒感染后血清中最早出现的标志性抗体。②化疗药物。化疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破了肝内乙肝免疫耐受状态，BrentxuimabVedotin包含化疗药物甲基auristatinE，可能对肝脏有一定损害。③生物制剂。生物制剂可直接影响细胞及体液免疫，使乙肝病毒大量复制，其中细胞免疫更重要，T细胞中CD8+细胞在抗原刺激下可分化为特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，在免疫系统清除肝细胞中乙肝病毒时起核心作用；CD4+细胞在抗原刺激下可分化为特异性T辅助细胞，促进CTL和抗体产生，并对维持CTL活性、产生持续性特异性细胞免疫起重要作用。BrentuximabVedotin通过细胞旁作用，杀伤体内T淋巴细胞，尤其是CD8+细胞，严重影响T细胞亚群比例平衡，该患者多次查T细胞亚群，示CD3+、CD8+细胞呈逐渐下降趋势，同时我们对13例患者中资料较完善的10例进行T细胞亚群分析，发现CD8+细胞比例均明显下降，支持这一观点。
BrentuximabVedotin治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤患者疗效显著，但其可影响T细胞亚群比例平衡，有诱发乙型肝炎病毒再激活风险。故应用BrentuximabVedotin治疗霍奇金淋巴瘤前应对患者进行乙肝病毒五项、肝功能检查，HBsAg、HBcAb阳性者应进行乙肝病毒核酸载量测定，如乙肝病毒核酸载量增高应慎用该药，或与抗病毒药物同时应用，每次治疗前复查肝功能与乙肝病毒核酸载量测定，一旦出现再激活应及时停药。
来源:中华血液学杂志
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