病例详情
70岁女性，年2月诊断为乳腺神经内分泌癌（NECB）。
乳腺X线检查提示右侧乳腺内上象限病灶，无微钙化。超声显示一个最大直径为30mm的低回声肿块。无副肿瘤综合征。实验室检测结果包括癌胚抗原和CA15-3，均在正常值范围内。进一步检查包括骨显像、胸部X光、腹部超声没有发现转移。
经患者与外科医生讨论后，行肿瘤切除活检，术中病理证实为恶性肿瘤，后行右侧乳腺根治术和右侧腋窝清扫术。因为硬件条件有限没有进行前哨淋巴结活检。
术前患者未进行穿刺活检。大体上，需切除肿瘤的大小为3×2×2cm（pT2）。8个腋窝淋巴结中有1个呈阳性（pN1）。显微镜下，肿瘤细胞含有多形小泡状核和显著的核仁，花环样空间也很明显。组织病理学检查为NECB（乳腺高分化神经内分泌肿瘤，根据世界卫生组织[WHO]分型）。组织学分级为2级。
图1嗜铬粒蛋白A(CgA)抗体免疫组化染色。50%以上肿瘤细胞CgA阳性（x）。
免疫组化显示，肿瘤细胞嗜铬粒蛋白A（CgA）阳性（图1），神经元特异性烯醇化酶（NSE）阳性，突触素染色无特异性。甲状腺转录因子1、天冬氨酸蛋白酶A和CDX2阴性，可排除转移癌。%雌激素受体（ER）阳性和10%孕激素受体（PgR）阳性，HER-2状态为3+（图2）。由于超过30%的肿瘤细胞HER2阳性，对应3分，未进行原位杂交。
根据恶性肿瘤TNM分型，病理分期为IIB-pT2pN1cM0。Ki-67增殖指数为5.7%。
图2抗HER-2/neu抗体免疫组化染色。HER-2状态为3+，膜强阳性（x）。
术后行辅助化疗（FAC方案，每3周第1天予5-氟尿嘧啶[mg/m2]+阿霉素[50mg/m2]+环磷酰胺[mg/m2]），进行6个周期。
随后对胸壁和局部淋巴管进行辅助放疗，同时静脉注射曲妥珠单抗（负荷剂量从8mg/kg到6mg/kg，每3周一次，持续1年），以及芳香化酶抑制剂（来曲唑2.5mg，每日一次，持续5年）的内分泌治疗。
患者于年9月完成辅助内分泌治疗。患者对治疗的耐受性很好，没有不良事件发生。目前已经过9年随访，没有出现局部复发或远处转移。
讨论
NECB极为罕见，一般认为其发病率在乳腺癌中小于1%-5%，在所有神经内分泌肿瘤中占不到1%[1,3]。
年世界卫生组织将乳腺神经内分泌肿瘤分为3类：高分化神经内分泌肿瘤；低分化/小细胞癌；以及伴有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌[4]。由于特异性的神经内分泌标志物并不常用来诊断乳腺癌，因此很难估计NECB的真实发病率[3]。
NECB最敏感和特异的神经内分泌标志物是CgA、嗜铬粒蛋白B和突触素[5];有时NSE也存在[3]。大多数NECBs的ER和PR受体呈阳性，HER-2受体很少见，增殖指数通常较高（Ki-%）[3]。本例患者肿瘤的免疫表型（ER+;PR+;Ki-.7%；HER-2阳性）和管腔B样（HER-2阳性）乳腺癌的分子亚型相对应。
虽然有报道称NECB的发生年龄在20-83岁之间，但通常发生在60-70岁的妇女中[3]。本例病人在70岁时被诊断为NECB。
在临床表现上，原发性NECB与其他各种类型的乳腺癌没有区别。通常是孤立的乳腺肿块与腋窝淋巴结阳性或阴性状态。原发性NECB也没有特异的影像学特征[3]。
由于细针穿刺细胞学检查的肿瘤细胞学特征与浸润性导管癌（invasiveductalcarcinoma,IDC）和导管内乳头状瘤几乎相同，因此，NECB只能通过手术或粗针穿刺活检才能做出准确、明确的诊断[6,7]。
由于NECB的罕见性，目前还没有确定的常规治疗方案。手术在早期NECB的治疗中起着重要的作用，手术方式的选择取决于肿瘤的位置和临床分期[8]。
化疗可作为辅助或新辅助治疗。复发风险较高的患者应进行辅助化疗。局部进展或不能手术的NECB应采用新辅助化疗。对于激素受体阳性的NECB患者，应该进行辅助内分泌治疗[6]。有学者建议对NECB患者采用与乳腺IDC相同的治疗方法，如果需要进行化疗，应选择含蒽环类和/或紫杉类药物的方案。
因为缺乏表达数据，抗HER-2治疗在NECB的作用尚不清楚。但据推测,与其他乳腺浸润癌相似，对于HER-2阳性的NECB也应考虑抗HER-2治疗[3]。
通过查阅文献，本研究为已知首次应用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的原发NECB。年Yavas等报道了一例HER-2阳性NECB，患者拒绝手术以外的任何治疗，因此不接受辅助曲妥珠单抗治疗[9]。年Gevorgyan等报道了一例HER-2阳性NECB合并骨转移的病例，这是首个使用曲妥珠单抗治疗的病例，但此病例为已证实转移的HER-2阳性NECB，曲妥珠单抗的应用不属于辅助治疗[10]。
NECB的预后与其他侵袭性乳腺癌比较类似，与疾病的分期相关[2]。在本例中，患者有2个不良预后因素：淋巴结受累和HER-2阳性，在辅助治疗后数年内仍有发生多发性转移的可能，所以建议对NECB患者进行长期随访[3]。
参考文献[1]OgawaH,NishioA,SatakeHetal:Neuroendocrinetumorinthebreast.RadiatMed,；26：28-32[2]MarinovaL,MalinovaD,VichevaS:Primaryneuroendocrinecarcinomaofthebreast:Histopathologicalcriteria,prognosticfactors,andreviewoftheliterature.CaseRepPathol,;:[3]InnoA,BoginaG,TurazzaMetal:Neuroendocrinecarcinomaofthebreast:Currentevidenceandfutureperspectives.Oncologist,;21:28-32[4]TanPH,SchnittSJ,vandeVijverMJetal:Papillaryandneuroendocrinebreastlesions:TheWHOstance.Histopathology,;66:-70[5]RighiL,SapinoA,MarchioCetal：Neuroendocrinedifferentiationinbreastcancer:Establishedfactsandunresolvedproblems.SeminDiagnPathol,;27：69-76[6]AngaritaFA,RodrfguezJL,MeekEetal：Locally-advancedprimaryneuroendocrinecarcinomaofthebreast：Casereportandreviewoftheliterature.WorldJSurgOncol,;11：-38[7]ZhuY,LiQ,GaoJetal：Clinicalfeaturesandtreatmentresponseofsolidneuroendocrinebreastcarcinomatoadjuvantchemotherapyandendocrinetherapy.BreastJ,;19：-87[8]JablonLK,SomersRG,KimPY：Carcinoidtumorofthebreast：Treatmentwithbreastconservationinthreepatients.AnnSurgOncol,;5：-64[9]YavasG,KarabagliP,ArazMetal：HER-2positiveprimarysolidneuroendocrinecarcinomaofthebreast：Acasereportandreviewoftheliterature.BreastCancer,;22(4)：-36[10]GevorgyanA,BregniG,GalliGetal：HER2-positiveneuroendocrinebreastcancer：Casereportandreviewofliterature.BreastCare,;11：-26版权信息
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