例初治霍奇金淋巴瘤患者临床特征及预后因素分析
摘要目的：本研究分析初治霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’slymphoma，HL）患者临床特征及预后相关因素。方法：收集本院年1月至年12月诊治的例HL患者的流行病学特点、实验室检查、临床表现以及近期疗效并分析上述因素与远期疗效的相关性。结果：例初治HL患者男女比例为1.25：1；中位年龄40（3～84）岁。病理类型以结节硬化型（nodularsclerosistype，NSHL）和混合细胞型(mixedcellularitytype，MCHL)为主分别占45.3%、34.1%。2周期化疗后疗效（CR1）达完全缓解(CompleteResponse,CR)+未证实的CR(UncertainCompleteResponse,CRu)率20.2%，总有效率(OverallResponseRate，ORR)70.9%；治疗结束时疗效（CR2）达CR+CRu率55.6%，ORR90.6%。中位生存期为62（8～）个月，5年无进展生存(Progression-freesurvival，PFS)率为86.1%，5年总生存(Overallsurvival，OS）率为92.8%。多因素生存分析显示起病于纵隔淋巴结区域、有结外受累、血清乳酸脱氢酶(Lactatedehydrogenase，LDH)水平升高、CR2未达CR/CRu为独立不良预后因素（P均＜0.05）。依照患者具备上述任意一项指标积1分的标准，对本研究例HL患者重新分组（0分为低危组、1～2分为中危组、3～4分为高危组），三组HL患者5年OS率分别为：%、96.9%、42.9%，各组间OS均具有显著差异（P均＜0.05）。结论:HL好发于青年男性患者，病理类型以NSHL及MCHL最为常见，疗效好、生存期长；多因素生存分析显示起病于纵隔淋巴结区域、有结外受累、LDH水平升高、CR2未达CR/CRu为独立不良预后因素（P均＜0.05）；对于初治HL患者，根据其是否具有上述指标，将患者分为低危、中危、高危组，能在一定程度上预测HL患者的预后。
关键词:霍奇金淋巴瘤；临床特征；预后因素
随着治疗的规范化，霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’slymphoma，HL）已经成为一个高度可治愈的恶性肿瘤，目前至少有80%～90%患者可被治愈[1]；但仍有部分患者接受不必要的治疗，因此，目前的挑战是保持良好治疗效果的同时降低潜在的威胁患者生命的早晚期期毒性[2]。为了解决这个问题，需要对HL患者预后因素进行更深入的研究，从而根据不同预后因素对患者进行更合理的危险度分层。本研究通过回顾性分析本院例初治HL患者，探讨初治HL患者预后相关因素。
资料与方法
1、临床资料：
1.1病例收集
收集我院年1月～年12月经病理证实为HL的例患者临床、病理资料及实验室检查资料。病理分型按照世界卫生组织（WHO）病理分型诊断标准[3]；分期、早期患者不良危险因素、晚期患者IPS评分及疗效评价均参照美国国家癌症综合网（NCCN）评价标准[4]；疗效评价分为完全缓解（CR），未证实的CR（CRu），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）或复发、死亡。
1.2治疗方法
例患者中例（54.7%）的患者接受单纯化疗，例（45.3%）的患者接受放化疗联合的综合治疗；其中例（69.1%）的患者接受的化疗方案以ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）为主，33例（14.8%）的患者以BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松）为主，22例（9.9%）的患者以CHOPE样（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、依托泊苷）为主,而14例（6.3%）的患者以CHOPE/ABV样（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、依托泊苷、博来霉素）为主；所有患者化疗疗程数为4～8周期（中位疗程数为6周期）。放疗方式包括：扩大野放疗（Extended-fieldradiationtherapy，EFRT）和受累野放疗(Involved-fieldradiationtherapy，IFRT），38例患者接受EFRT，63例患者接受IFRT。中位放疗剂量36（20～50）Gy。其中6例复发难治患者采用了自体干细胞移植（Autologousstemcelltransplant，ASCT）治疗。
1.3随访
采用电话及门诊复诊的方式对患者进行随访。至年5月，随访时间8～个月（平均为90.5个月）。PFS定义为治疗结束至疾病发生进展的时间。OS定义为开始治疗至随访终点或任何原因死亡的时间。
2、统计学方法
采用SPSS19.0统计软件进行统计学处理，统计描述资料分析采用卡方检验或Fisher精确检验，P＜0.05为差异有统计学显著意义。生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-rank检验进行单因素分析，以Cox比例风险模型进行多因素分析，检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学显著意义。
结果
1、流行病学特征
例HL患者中，男例（55.6%）、女99例（44.4%）。男：女=1.25:1。发病中位年龄为40（3～84）岁。年龄≤14岁占7.2%，年龄＜40岁占70.4%，年龄≥60岁占9%。
2、临床、病理特征
例HL患者起病于颈部淋巴结区域例（70.9%），其余浅表淋巴结区域的患者42例（18.8%），纵隔淋巴结区域的患者15例（6.7%）。存在巨大包块患者12例（5.4%）。≥3个淋巴结区域受累的患者例（74.9%）。患者起病及疾病发展过程中CT、MRI或PET-CT结果提示有结外受累的患者53例（23.8%）。初诊时合并B症状患者60例（26.9%）。首次就诊时AnnArbor分期为早期（Ⅰ或Ⅱ期）患者例（54.7%），其中伴不良预后因素者88例（72.1%）、不伴不良预后因素者34例（27.9%）；晚期（Ⅲ或Ⅳ期）患者例（45.3%），其中IPS积分为0～3分（低/中危）患者例（93.3%），≥4分（高危）患者15例（6.7%）。例HL中结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nodularlymphocytepredominanceHodgkin’slymphoma，NLPHL）14例(6.3%)；经典型霍奇金淋巴瘤(ClassicalHodgkinslymphoma,CHL)例(93.7%)，其中NSHL45.3%，MCHL34.1%，淋巴细胞丰富型(lymphocytepredominanttype，LRCHL)10.3%，淋巴细胞消减型(lymphocytedepletedtype，LDHL)4.0%。
3、疗效
例HL患者CR1的CR+CRu率20.2%，ORR70.9%；CR2的CR+CRu率55.6%，ORR为90.1%。本研究患者中位生存时间为62（8～）个月，5年PFS率为86.1%，5年OS率为92.8%。死亡患者18例，其中13例患者死于疾病复发，3例患者死于远期心脏毒性，2例患者死于继发第二肿瘤。
3、预后分析
本研究对例初治早期HL患者B症状、纵隔肿块（肿块最大宽度/胸腔内最大直径＞0.33）、淋巴结病灶数量＞3、巨块型（直径＞px）等因素进行生存分析，采用Kaplan-Meier法、以Log-rank检验进行单因素分析，结果显示存在结外受累为该组早期HL患者预后不良因素（P＜0.05）。对例初治晚期HL患者IPS评分7个指标（白蛋白＜4g/dl、血红蛋白＜10.5g/dl、男性、年龄≥45岁、Ⅳ期病变、白细胞增多、淋巴细胞减少）进行单因素生存分析，结果显示LDH水平高于正常值为该组晚期HL患者预后不良因素（P＜0.05）。
本研究对例初治HL患者的年龄、性别等16个因素进行生存分析，结果显示：是否具有B组症状、不同起病部位、是否存在结外受累、IPS评分、LDH水平、CR1是否达CR/CRu、CR2是否达CR/CRu可能为预后相关因素（见表1）；将上述7个因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析显示：起病部位（P=0.）、结外受累（P＜0.）、LDH水平（P=0.）、CR2是否达CR或CRu（P=0.）是影响HL患者的独立预后不良因素。根据患者具备上述任意一项指标积1分的标准见（表2）对本研究例初治HL患者进行重新分组：低危组（0分）患者74例（33.2%），中危组（1～2分）患者例（57.4%），高危组（3～4分）患者21例（9.4%）；三组患者5年OS率分别为%、96.9%、42.9%(FigureC)且各组间OS差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。
讨论
总体而言，HL患者男性较女性发病率高；以中青年患者为主，儿童及老年患者较少[5-6]。本研究中HL患者男女比例为1.25：1；中位年龄40（3～84）岁，儿童患者占7.2%，年龄≤40岁占71.7%，老年患者占9%；与国外文献报道类似。
国内外文献报道HL患者多起病于浅表淋巴结区域，其中以颈部淋巴结区域最常见，初诊时年轻患者多处于早期，约半数患者有B症状，且有部分患者存在淋巴结外区域受累[7-8]。本研究中70.9%的患者起病于颈部淋巴结区域，54.7%的患者初诊时处于早期，23.8%患者出现结外受累，与文献报道类似；但本研究只有26.9%的患者有B症状，较文献报道偏低，可能与病例数有限相关。WHO新分类[4]将HL分为CHL和NLPHL两大类，其中CHL患者占绝大部分，且又以NSHL及MCHL较常见，NLPHL患者占极少数；本研究例HL中NLPHL占6.3%；CHL占93.7%，其中以NSHL及MCHL为主与WHO类似。国内外研究显示HL患者治疗效果好，生存期长；本研究例初治ORR为90.1%；5年PFS率为86.1%，5年OS率为92.8%，疗效与国内外其他研究相似。
HL预后因素的研究一直是近年来的热点，不同研究机构持有不同的观点。关于早期HL患者不良预后因素的研究结论目前并不一致，NCCN指南以ESR＞50或合并任何B症状、纵隔肿块（肿块最大宽度/胸腔内最大直径＞0.33）、淋巴结病灶数量＞3、巨块型（直径＞px）作为早期HL患者不良预后因素；而欧洲癌症研究治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)、德国霍奇金淋巴瘤研究组（GermanHodgkinStudyGroup，GHSG）等提出的早期不良预后因素与NCCN指南相似[4]。我们将上述研究机构中所列举的所有不良预后指标都纳入单因素分析，结果显示存在结外受累为早期HL患者预后不良因素，没有证明其他指标具有预后判断价值。
关于晚期HL患者不良预后因素的研究结论近年来也有争议，IPS是晚期HL患者使用最广泛的评分系统，其中包括三个临床和四个生化指标，最近的研究表明这些标准似乎并不能识别治疗失败的高风险的HL患者[9,10]。KuniakiItoh等人[11]分析了日本例进展期HL患者的预后因素，结果表明仅性别、LDH水平是晚期HL患者独立不良预后因素。本研究初治晚期HL患者单因素生存分析结果显示仅LDH高于水平为该组晚期HL患者预后不良因素。
目前尚没有关于早晚期HL患者整体的理想危险度分层系统。本研究将所有例初治HL进行预后因素分析；单因素分析结果显示是否具有B组症状、不同起病部位、是否存在结外受累、IPS评分、LDH水平、CR1是否达CR/CRu、CR2是否达CR/CRu可能为预后相关因素。多因素分析显示起病于纵隔淋巴结区域、有结外受累、LDH水平高于正常水平、CR2未达CR/CRu是HL患者独立不良预后因素；依照患者具备上述任意一项指标积1分的标准将患者分为低危组（0分）、中危组（1～2分）和高危组（3～4分），三组患者5年OS率分别为%、96.9%、42.9%(FigureC)且各组间OS差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。该风险分层中的4个指标涵盖了了肿瘤负荷、侵袭性及治疗反应等“静态”及“动态”预后影响因素，较好地预测了本研究HL患者的预后。但本研究病例数有限且为回顾性分析，其真正的临床应用价值尚需大样本前瞻性研究进一步证实。
综上所述，本研究显示HL发病率低，好发于青年男性患者，病理类型以NSHL及MCHL亚型多见，预后好、生存期长；根据患者是否起病于纵隔淋巴结区域、有无结外受累、LDH水平是否高于正常水平、CR2是否CR/CRu对本研究例HL患者进行不同危险度分层，能在一定程度上预测初治HL患者的预后。
鐢茬姸鑵轰钩澶寸姸鐧岀殑棰勫悗璇勪及nbsp鐢?瀛曟湡灏辫棰勯槻鏂扮敓鍎块粍鐤?
