一、概述恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是我国最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，年至年，恶性淋巴瘤的发病率约为5/10万。
二、淋巴瘤的诊断
（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的原发和受侵部位，最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查
应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。对于存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。
(四）影像学检查
1．CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。2．MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行CT增强者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。3．PET-CT：除惰性淋巴瘤外，PET-CT推荐用于有条件者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4．超声：一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT时。超声可用于引导穿刺活检、胸腹水抽液和引流。（五）病理诊断
病理诊断是淋巴瘤诊断的主要手段。
淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，尚无一种技术可以单独定义为金标准。
1.形态学：
2.免疫组化：
3.荧光原位杂交（FISH）：
4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：
5.原位杂交：
三、淋巴瘤的分期Ann-Arbor（Cotswolds会议修订）是目前通用的描述霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的分期系统，更适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤和原发胃、中枢神经系统淋巴瘤等则难以适用。
四、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）HL
1.临床表现：90％的HL以淋巴结肿大为首诊症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，此后可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20％～30％的患者可伴有B症状，此外还可以有瘙痒、乏力等症状。2.病理分类及诊断：HL分为结节性淋巴细胞为主型和经典型HL两大类型。
HL的形态特征为正常组织结构破坏，在炎症细胞背景中散在异型大细胞。诊断HL应常规检测的免疫组化标记物包括CD45、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3和EBV-EBER。经典HL常表现为CD15（+）或（-）、CD30（+）、PAX5弱（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），以及多数病例EBV-EBER(+）。结节性淋巴细胞为主型HL为CD20（+）、CD79ａ（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-），以及EBV-EBER（-）。在进行鉴别诊断时，如与间变大细胞淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤等鉴别，则增加相应的标记物即可。3.治疗原则
（1）结节性淋巴细胞为主型HL：①ⅠA和ⅡA期：受累野放疗（根据AnnArbor分期系统确定的淋巴区域进行照射）或受累区域淋巴结放疗（根据PET-CT合理延伸2～5cm的淋巴引流区域确定的放射治疗区域），照射剂量为20～36Gy。②ⅠB和ⅡB期：化疗+受累淋巴结区域放疗±利妥昔单抗治疗。③ⅢA和ⅣA期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗，也可以选择观察等待。④ⅢB和ⅣB期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗。其中一线化疗方案可选择ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春花碱+氮烯咪胺）、CHOP方案（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、EPOCH方案（足叶乙甙+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）等±利妥昔单抗治疗。（2）经典型HL：①Ⅰ和Ⅱ期：ABVD方案化疗4～6个周期+受累野放疗。其中预后良好的早期HL，首选综合治疗，ABVD方案化疗4～6个周期，然后行局部放疗20～30Gy；未达完全缓解（CR）的患者可适当提高照射剂量。预后不良的早期ＨＬ首选综合治疗，ABVD方案化疗4～6个周期，然后行局部放疗30～36Gy；未达CR的患者可适当提高照射剂量。②Ⅲ和Ⅳ期、无大肿块：ABVD方案化疗6～8个周期，残存肿瘤可局部放疗30～36Gy。③Ⅲ和Ⅳ期、伴大肿块：化疗6～8个周期±大肿块部位局部放疗30～36Gy。初治患者的一线化疗方案可采用ABVD方案、StanfordV方案（阿霉素+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+足叶乙甙+泼尼松）或BEACOPP方案（足叶乙甙+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼）方案，其中StanfordV方案和BEACOPP方案等为国外推荐的一线治疗方案，在我国尚未得到普遍应用。难治复发的患者可采用DHAP方案（地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+足叶乙甙）、ESHAP方案（足叶乙甙+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+足叶乙甙）、ICEV（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡氮芥+足叶乙甙+阿糖胞苷+米尔法兰）和MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙甙）等进行解救治疗。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择自体造血干细胞移植（AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可局部放疗。对于老年、难治和反复复发的患者，可以尝试新药。随着现代化疗和放疗的应用，HL获得了较高的治愈率，被认为是一种可以治愈的恶性肿瘤。
4.PET-CT在HL早期疗效评价中的意义：近期的研究结果显示，初治HL患者2～3个周期化疗后采用PET-CT进行疗效评价，有助于预判治疗的有效性和患者的无进展生存率，可作为选择较少治疗周期或较低治疗强度的依据。5.HL预后因素
(1)初治早期HL的不良预后因素：
(2)晚期HL国际预后评分（IPS）的不良预后因素：①白蛋白＜40g/L；②血红蛋白＜g/L；③男性；④年龄≥45岁；⑤Ⅳ期病变；⑥白细胞≥15×10g/L；⑦淋巴细胞占白细胞比例＜8％和（或）计数＜0.6×/L。（二）NHL
NHL是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或NK细胞。
1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：
（1）临床表现：DLBCL临床表现多样，根据原发部位和病变程度有所不同，初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病变比例可达40％～60％，可以原发于任何淋巴结外组织器官。病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约1/3的患者出现B症状，50％以上患者LDH升高。（2）病理诊断及分类：DLBCL的主要病理特征是大的、弥漫性生长的异常淋巴样细胞增生，而淋巴结结构基本被破坏。DLBCL包括多种变异型、亚组和亚型。诊断DLBCL应常规检测的免疫组化标记物包括CD19、CD20、CD79ａ或PAX5、CD3ε、Ki-67，通常为CD20（+）、CD79ａ（+）或PAX5（+)、CD3ε(-）。
（3）预后指标：国际预后指数（IPI）是目前国际上常用的DLBCL预后判断系统。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄＞60岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位数目＞1个、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≥2分、血清LDH水平＞正常上限，每一个不良预后因素为1分。
(4)治疗原则：DLBCL的治疗模式是包括内科治疗和放疗在内的综合治疗。内科治疗包括化疗和生物靶向治疗。
①Ⅰ和Ⅱ期DLBCL的初始治疗：
②Ⅲ和Ⅳ期患者的初始治疗：
③解救治疗：
（5）特殊原发部位的DLBCL
1）原发中枢神经系统DLBCL：
①临床表现：50％～80％的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变。
②诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受。
③治疗原则：本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。化疗是最主要的治疗，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为含高剂量甲氨蝶呤的方案，可有效延长患者的生存时间。对于化疗后获得完全缓解的老年患者（＞60岁），目前倾向于在化疗后不给予巩固性放疗，而将放疗留至复发时使用。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。
④预后：本病恶性程度较高。
2)原发睾丸DLBCL：
①临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。
②治疗原则：原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。
③预后：既往原发睾丸DLBCL的预后较结内DLBCL差，但采用多学科综合治疗后，其预后已有显著改善。
2.滤泡性淋巴瘤（FL）：
包括我国在内的亚洲地区发病率较低。
（1）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。
（2）病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样生长方式。
（3）治疗：3级FL特别是3b级FL的治疗等同于DLBCL。1～2级的FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下。①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推荐治疗可选择观察等待、免疫化疗或局部放疗。
②晚期FL：以现有的治疗手段，晚期FL仍被认为是不可治愈的疾病。
FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗。
③复发、难治FL的治疗：对于复发的FL，仍可首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。
（4）预后：FL国际预后指数（FLIPI）有FLIPI1和FLIPI2两个评分模型，分别包含5个独立的预后不良因素，均将患者分为3个风险组，0～1分为低危组，2分为中危组，≥3分为高危组。
3.边缘区淋巴瘤（MZL）：
MZL是起源于边缘带区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。
MZL的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关。
MZL的病理诊断更多的是一种排除法。在除外了其他类型的小B细胞淋巴瘤方可诊断。（1）MALT淋巴瘤：
1)原发胃MALT淋巴瘤①临床特点：症状可以包括消化不良、反酸、腹痛和体重减轻等，B症状不常见，胃出血比例约为20％～30％，穿孔比例约为5％～10％。
②病理诊断：胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检明确，常规进行Hp染色。原发胃MALT的发生与Hp感染有关，为了判定诊断时是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t（11；18）易位，以了解抗生素治疗的耐药情况。免疫组化抗体选择包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5或CD79ａ。③治疗原则：Ⅰ和Ⅱ期：Hp阳性患者首选抗Hp治疗；对于抗Hp治疗无效或Hp阴性患者，首选局部放疗；不适合接受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ和Ⅳ期：无治疗指征者可选择观察等待，有治疗指征的患者可参考晚期FL的治疗原则，手术治疗仅限于大出血和穿孔等特殊情况。
2）非胃原发MALT淋巴瘤①临床特点：非胃MALT淋巴瘤呈现惰性进程，远期预后与原发胃MALT淋巴瘤近似。
②治疗原则：Ⅰ和Ⅱ期首选局部放疗或手术，因治疗可能产生严重并发症者也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗；Ⅲ和Ⅳ期参考晚期FL的治疗。（2）淋巴结MZL
①临床特点：主要累及淋巴结，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表现为无痛性多发淋巴结肿大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴结受累的患者。②病理诊断：结构特点与脾MZL相近，免疫表型无特异性，与其他MZL亚型近似。③治疗原则：参考FL的治疗原则。④预后因素：5年生存率为60％～80％，预后判断可参考FLIPI。（3）脾MZL①临床特点：常累及脾、脾门淋巴结，也常累及骨髓、外周血和肝脏。主要表现为脾大，可伴有自身免疫性血小板减少、贫血，外周血中可见毛细胞。实验室检查必须包括丙型肝炎病毒的检测。②病理诊断：组织结构与淋巴结MZL相似，免疫表型无特异性。
③治疗原则：对于无症状、无进行性血细胞减少、无脾肿大的患者可先观察等待。对伴有脾肿大且丙型肝炎病毒阳性的患者，如不存在丙肝治疗禁忌证，可给予抗丙肝治疗。对伴有脾肿大、丙型肝炎病毒阴性患者，如无症状也可先观察等待；对有症状的患者，首选单纯脾切除或单药利妥昔单抗治疗。对于以上治疗后进展的患者，可参考晚期FL的治疗方案。④预后因素：伴有大肿块及一般状况差者预后差。
4.CLL/SLL：
（1临床表现：病变通常累及外周血、骨髓、淋巴结和肝脾。临床表现多样，大部分患者可无症状，部分可出现乏力、自身免疫性贫血、感染、肝脾和淋巴结肿大。（2）病理诊断：典型的CLL/SLL细胞为单一性，弥漫性浸润，细胞核染色质颗粒状是其特点。免疫组化表型：CD5（+）、CD23（+）、CD43（+）或（-）、CD10（-）、CD19（+）、CD20弱（+）、sIg弱（+）。
（3）分期：sll参考Ann-Arbor分期系统，CLL参考Rai和Binet分期系统。（4）治疗①SLL：按照Ann-Arbor分期，期患者采用局部放疗；Ⅱ～Ⅳ期患者，如无治疗指征，可以观察等待，有治疗指征，参考CLL的治疗原则。②CLL：Ri0～Ⅱ期患者，如无治疗指征，可以观察等待；有治疗指征，按照患者一般状态、合并症情况，选择相应化疗方案。Ⅲ～Ⅳ期的治疗按照患者一般状态、合并症情况，选择相应化疗方案。应注意CLL的支持治疗：如肿瘤溶解综合征、感染和自身免疫性血细胞减少的处理，并参照相应指南执行。③治疗指征：适合参加临床试验；出现明显的疾病相关症状，如严重乏力、盗汗、体重下降和非感染性发热；威胁器官功能；持续增大的大肿块（脾大超过左肋缘下6cm，淋巴结直径＞10cm）；进行性贫血和进行性血小板下降。④初治患者治疗方案的选择：
⑤复发耐药患者治疗方案的选择：
⑥异基因造血干细胞移植：
（5）预后因素：SLL/CLL患者的生存时间为2～15年，与预后差有关的因素包括分期晚、存在del（11q）和del（17p）改变、流式细胞学检测cd38阳性肿瘤细胞比例≥30％或zap70阳性细胞比例≥20％或免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变率≤2％等。
5.MCL：目前属不可治愈疾病，多药联合化疗的生存时间约为3～5年。（1）临床特点：最常累及淋巴结、骨髓、消化道、脾脏和韦氏环，70％为Ⅳ期，骨髓受侵率可达50％～％，下消化道受侵率为80％～90％，上消化道受侵率约为40％，消化道受侵在内镜下常表现为多发性息肉样。（2）病理诊断：MCL的肿瘤细胞为形态一致的小至中等淋巴细胞，生长方式有多种，包括套带性、结节性和弥漫性。
（3）治疗：对MCL患者应进行全面检查，准确分期，发生母细胞改变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液检查，对于拟诊为Ⅰ～Ⅱ期的患者，应进行内镜检查除外胃肠道侵犯。①治疗策略：Ⅰ～Ⅱ期患者采用化疗+利妥昔单抗+放疗，或单纯放疗；Ⅱx、Ⅲ～Ⅳ期患者采用化疗+利妥昔单抗治疗；部分进展缓慢，呈明显惰性特征的患者，可观察等待。②初治患者的化疗方案：
（4）预后因素：MCL的中位生存时间为3～5年。
6.伯基特淋巴瘤（BL）：
（1）临床特点：流行型BL主要发生于非洲赤道地区和巴西东北部，散发型BL散布于世界各地。
（2）病理诊断：
（3）治疗：以化疗为主，但CHOP方案疗效不理想，高剂量强化治疗可提高疗效。
（4）预后因素：散发型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV阳性为BL不良预后因素。7.淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）：
（1）临床表现：T-LBL的典型临床表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽、气短，可伴有胸腔积液、骨髓及中枢神经系统受侵常见。B-LBL往往表现为淋巴结肿大，皮肤或骨受侵常见。（2）病理诊断：在细胞形态上，LBL主要表现为中等大小的肿瘤细胞呈弥漫性生长，细胞核圆形、不规则或扭曲LBL，核仁不明显，细胞质少，染色质细，核分裂易见。免疫表型以TdT（+）为特点，也可以增加cd99、cd10检测协助母细胞分化的判定。
（3）治疗：无论是Ⅰ期还是Ⅳ期患者，均应按全身性疾病治疗。LBL患者应采用ALL的治疗方案。
（4）预后因素：
8.外周Ｔ细胞淋巴瘤（PTCL）：
（1）临床表现：多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴B症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝、脾、肠道、甲状腺及骨髓等。诊断时多为Ⅲ～Ⅳ期。（2）病理诊断：PTCL-NOS是成熟（外周）T细胞发育阶段的肿瘤。
（3）治疗①治疗策略：PTCL-NOS本身是一组异质性的疾病，其最佳治疗方案和治疗策略存在争议。
②初治患者化疗方案的选择：
③二线化疗方案选择：
（4）预后：PTCL-NOS总体预后差于侵袭性B细胞淋巴瘤患者，5年生存率为30％左右。
9.蕈样肉芽肿和Sêzary综合征（MF/SS）：
（1）临床特点：MF临床表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节，全身皮肤均可发生，常伴皮肤瘙痒。
（2）病理诊断：MF的诊断比较困难，可能需要几年的观察、需要多次活检才能确诊。
（3）分期：
（4）治疗：MF和SS目前尚无根治性方法，疾病分期是确定治疗方法的主要依据。
（5）预后：MF患者的预后较好
10.结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL），鼻型：
（1）病理诊断：ENKL组织病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。
（2）分期：可以采用AnnArbor和Cotswolds分期系统对enkl患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。
（3）治疗：
①治疗策略：
②治疗方案：
（4）预后：不良预后因素包括：①年龄≥60岁；②B症状；③ECOG体能状态评分≥2分；④区域淋巴结受侵；⑤局部组织受侵，如骨或皮肤；⑥LDH升高；⑦高Ki-67指数；⑧EBVDNA滴度≥×拷贝/ml等。
[本资料由朱明恕主任医师根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（年版）》编写]
（本规范刊登于《中国肿瘤杂志》年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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