本文原载于《中华医学杂志》年第39期
病历摘要患者女，56岁，因皮疹8个月，淋巴结肿大7个月，间断发热4个月医院普通内科。患者年3月底出现双足散在红色皮疹。皮疹突出皮面，压之不褪色，无明显瘙痒，伴双踝关节疼痛，无局部红肿热。口服抗过敏药，症状可缓解。年4至8月反复出现左侧颌下淋巴结肿痛。医院检查血常规：白细胞9.7～17.6×/L，血小板～×/L，其余(－)；血红细胞沉降率(ESR)50mm/1h，超敏C反应蛋白(hsCRP)62mg/L。给予头孢类抗生素治疗，用药过程中症状改善，停药后症状反复，并逐渐出现午后低热，体温高峰波动于37.5～38.0℃，伴左膝关节疼痛，上下楼梯受限，否认盗汗、寒战及体重明显下降。于外院进一步筛查，血结核感染特异性T细胞检测(T-SPOT.TB)(－)、结核菌素(PPD)试验(＋＋＋＋)；胸部CT检查示右肺上叶尖段密度增高影，纵隔多发淋巴结。考虑结核不除外，予患者四联(异烟肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺)诊断性抗结核治疗，用药第2天双膝关节出现散在丘疹，伴瘙痒、红肿；双膝关节酸痛明显，同时伴高热，体温39.0℃。遂很快停用抗结核治疗药物，改为美罗培南1g1次/8h，应用6d，发热、关节疼痛症状好转。行左颌下淋巴结活体组织检查，病理学检查疑诊断为外周T细胞淋巴瘤，但医院会诊复核，均考虑为淋巴结反应性增生。至年10月仍间断发热，并伴双腕、双膝关节疼痛。再次加用异烟肼、利福平，用药期间双手及双足皮肤出现脓疱样丘疹(图1)，伴局部红肿、触痛明显。停用抗结核药物，行大疱穿刺，取疱液送细菌涂片、培养均(－)。行膝关节核磁共振(MRI)提示滑膜炎，考虑不除外早期类风湿关节炎(RA)，于年11月开始予以甲泼尼龙4mg口服，3次/d，后加量至24mg，1次/d，关节疼痛及皮疹好转，但随后出现双侧胫骨疼痛，左侧为著，局部无红、肿，无法站立，双下肢MRI检查提示骨髓水肿、软组织肿胀。予曲马多对症止痛，效果不佳，仍有间断低热，无畏寒、寒战。遂就诊北京协和院门诊，查血常规：白细胞51.38×/L，中性粒细胞(NEUT)45.17×/L，余基本同前；hsCRP.33mg/L；抗核抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、补体：(－)；降钙素原(PCT)0.5μg/L；骨髓涂片：单核细胞比例稍高，浆细胞比例稍高，可见吞噬细胞及吞噬血细胞现象。医院会诊淋巴结活体组织病理学检查，诊断为淋巴结反应性增生。年12月初再次高热，体温40.0℃，伴畏寒、寒战，予莫西沙星0.4g静脉1次/d及非甾体类抗炎药(NSAID)对症，双侧胫骨疼痛缓解，仍高热。为进一步诊治收入院。发病以来精神、食欲及睡眠尚可，大小便如常，体质量下降约6kg。既往史：体格健康；个人生长居住于广西，发病前曾食用竹鼠，对青霉素可疑过敏。否认吸烟、饮酒史，婚育史、月经史及家族史无殊。入院体格检查：左手大鱼际、食指及中指近端指间关节暗红色皮疹，右侧胫前陈旧色素沉着。右侧颈部、双侧腋窝及双侧腹股沟区可触及1cm×1cm肿大淋巴结，质软，无压痛，活动度可。双肺未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音(－)。双下肢不肿。入院后完善检查：尿常规、粪便常规＋潜血：(－)。血常规：白细胞45.17×/L，NEUT40.50×/L，血红蛋白99g/L。血生化：白蛋白25g/L,肌酐70μmol/L。肿瘤标志物(－)。hsCRP.20mg/L，ESRmm/1h;G试验69.70ng/L；人免疫缺陷病毒(HIV)抗体(－)；快速血清反应素环状卡片试验(－)；巨细胞病毒(CMV)-DNA×拷贝(copies)/L；TB细胞亚群：CD4＋T细胞计数及比例不低，其他T细胞亚群未见明显异常。血清免疫固定电泳：(－)；RA相关自身抗体谱(－)。外周血涂片：红细胞大小不等，中性分叶核粒细胞胞质中可见中毒颗粒，余(－)。骨髓活体组织检查：造血组织中粒/红系比例增高，幼稚粒细胞增多，巨核细胞可见。超声心动、腹部超声、子宫及双附件超声均未见明显异常。骨扫描：胸骨、双侧股骨及胫骨异常所见，性质待定；双肩、双膝关节异常所见，考虑为炎性病变可能性大。痰细菌涂片及培养：(－)；痰抗酸染色×4次(－)。痰真菌涂片：可见酵母样孢子，可见假菌丝。胸增强CT(图2)：与年9月对比：新见左上肺大片团状实变影，周围多发斑片索条影；右肺尖淡片索条影，较前减轻；新见左上肺下舌段及两下肺多发淡片索条，炎性病变可能；新见两肺门及纵隔多发肿大淋巴结；新见双侧胸膜略增厚、双侧少量胸腔积液。年12月19日外周血培养：分支杆菌快速培养(＋)，分支杆菌-DNA检测(＋)。后DNA分型证实为龟和(或)脓肿分枝杆菌复合群。年12月22日骨髓培养：马内菲青霉菌(Talaromycesmarneffei)培养阳性，药敏提示伊曲康唑敏感。年12月23日行支气管镜检查，可见左右侧气道内多量脓性分泌物，左固有上叶尖段新生物阻塞，余各级支气管未见异常。新生物活体组织检查示：可见炎性肉芽组织，抗酸染色-TB(－)，六胺银(－)。支气管镜刷片所见纤毛柱状上皮细胞，未见瘤细胞。支气管肺泡灌洗液抗酸染色、墨汁染色、六胺银染色、细菌涂片，真菌涂片、奴卡菌涂片均(－)；真菌培养可见马内菲青霉菌。
入院后继续莫西沙星抗感染。将甲泼尼龙逐渐减量，并根据病毒学检测结果回报加用更昔洛韦静脉滴注0.25g每12h1次抗病毒治疗，同时支持对症治疗，体温未控制。血培养及骨髓培养结果回报后，调整抗感染治疗方案为莫西沙星静脉滴注0.4g1次/d、克拉霉素口服mg2次/d、乙胺丁醇口服0.75g1次/d及伊曲康唑口服0.25g2次/d抗真菌。皮肤科会诊：考虑病初合并发热、中性粒细胞升高明显，皮疹表现为水肿性红斑，表面伴水泡或脓疱性损害，符合Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮病)表现，目前激素治疗后症状明显好转，可逐渐减停激素。通过文献复习，考虑该患者临床符合成年起病的免疫缺陷病(adult-onsetimmunodeficiency)，但最终受条件限制未能进行γ干扰素抗体的筛查。患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰症状明显好转，无胸闷、憋气等，复查血常规：白细胞8.65×/L，NEUT72.7%；CMV-DNA(－)。于年1月6日停用更昔洛韦并调整伊曲康唑口服计量为0.2g2次/d治疗。出院后继续伊曲康唑及莫西沙星治疗3个月，乙胺丁醇及克拉霉素两种药物抗感染治疗共9个月，目前已顺利停药，电话随访症状未再复发。最终诊断：成年起病的免疫缺陷病可能性大；播散型马内菲青霉菌病(Penicilliosismarneffei，PSM)；龟和(或)脓肿分支杆菌感染；CMV感染；Sweet综合征。
分析与讨论本例患者中老年女性，病程9个月，以皮疹为首发表现，后逐渐出现高热、外周多发淋巴结肿大、关节痛、骨痛、肺部受累。先后疑诊为药物过敏、结核分枝杆菌感染、T细胞淋巴瘤、早期类风湿关节炎。最终明确是1例HIV阴性患者合并多种机会性感染，临床符合成年起病的免疫缺陷病。患者通过外周血培养明确为分支杆菌感染，后DNA分型证实为龟和(或)脓肿分枝杆菌复合群。但在痰涂片及培养，以及通过支气管镜检查均无阳性发现。在骨髓血培养及支气管镜灌洗液培养中马内菲青霉菌培养均阳性，提示患者肺内病变可能主要由马内菲青霉菌感染导致。
PSM是由马内菲青霉菌(年英文名由Penicilliummarneffei更为Talaromycesmarneffei)感染引起的机会性深部真菌感染。该真菌最早由越南的竹鼠身上分离出来，在强效抗HIV病毒治疗广泛应用之前，其在东南亚的低CD4＋T细胞计数的艾滋病患者群中非常常见。而在我国南部地区，播散型感染者亦呈逐年快速递增趋势[1]。HIV阴性人群中，出现播散型PSM相对罕见，这类患者多数有引起免疫缺陷的基础疾病史，如实体器官移植术后、实体器官及血液系统肿瘤、糖尿病及脾切除术后或应用激素、免疫抑制剂等药物。但也有部分患者未能发现明确引起免疫缺陷或抑制的可能病因。近年针对临床上发现的这一部分HIV阴性、合并多种机会性感染患者的研究显示，γ干扰素自身抗体可能是导致成年起病的免疫缺陷病的主要原因[2]。进而使得患者出现严重的、播散型的机会性感染，常见有结核或NTM感染、非伤寒沙门氏菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、马内菲青霉菌等。而本患未发现明确导致免疫缺陷的基础疾病或用药史，但同时出现PSM，NTM和CMV3种机会性感染，虽然受条件所限未能筛查γ干扰素抗体，但根据临床表现符合成人起病的免疫缺陷病。对于这一罕见患者群，即使单独患有播散型PSM，其临床症状谱与HIV阳性的播散型PSM患者亦存在一定差异，再加上可能同时存在的混合感染，因而使得临床症状不典型，诊断难度显著增加[3]。本例患者久居于疾病高流行区，且曾进食过竹鼠，从流行病学角度，属于高危人群，但因为非HIV感染者，TB细胞亚群提示CD4＋T细胞计数及比例正常，且首发皮疹并非典型的PSM的接触性软疣表现，因此虽然被怀疑感染，但一直未能考虑到播散型PSM的可能性。一直到病程后期病情加重，且临床进行了更为细致而全面的微生物学筛查最终才明确诊断。本例患者同时合并了NTM及CMV感染，是造成临床诊断困难的另一个重要原因。这一情况也同时提示了临床医师，对这类成人起病的免疫缺陷病患者，除了加强认识，完善对获得性免疫缺陷的筛查，也要同时警惕这类患者可能合并有多种机会性感染，加强识别和病原学筛查。
患者早期病程中的皮损表现具有一定的特异性，符合Sweet综合征主要标准中对该疾病皮疹典型表现的描述：好发于上肢、面部和颈部；皮损有透明水疱样或脓疱样外观，可在数天至数周内增大，融合成不规则形，边界清楚。同时临床上周期性发热、中性粒细胞升高以及应用激素治疗后很快缓解的表现也进一步支持Sweet综合征的诊断。但可能由于对Sweet皮损不了解，因此经治医生仅对局部大疱穿刺抽取大疱液进行细菌涂片及培养检查，但未进一步送病理学检查。如能早期寻求有经验的皮肤专科医师帮助，并做病理学检查，当发现真皮内有显着的中性粒细胞浸润，而无白细胞碎裂性血管炎时，会对明确诊断更有帮助。经典的Sweet综合征患者中多数被发现与实体或血液系统肿瘤有关。而近年，随着在东南亚地区更多关于成人起病的免疫缺陷综合征病例的报道与进一步的研究，逐渐发现相当比例的成人起病的免疫缺陷病患者除机会性感染外，可出现Sweet综合征。尽管目前尚不能明确Sweet综合征的产生与γ干扰素抗体相关，还是与患者感染的机会性感染如NTM感染相关[4,5]。但对这一临床表现特点加深认识，将有助于临床医师早期发现诊断线索从而明确诊断。
临床上，目前免疫功能受损和免疫功能状态良好患者群所采用的NTM病化疗方案基本相似。指南上对于HIV阴性的PSM患者也一般沿用与HIV阳性感染者相同的治疗方案。但Kawila等[2]的研究中对HIV阴性和HIV阳性的感染患者的用药疗程进行比较，发现HIV阴性的感染患者需用药疗程显著长于HIV阳性者，平均需d。根据既往研究经验，本例患者接受NTM病化疗治疗9个月，伊曲康唑治疗近4个月，临床症状恢复好，并未出现复发情况。
参考文献（略）
（收稿日期：-07-18）
（本文编辑：刘小梅）
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