肺动脉高压因其诊断困难、就诊率低等原因，而导致流行病学统计资料较难获得[2]，所以全球发病率统计数据少见。多年来对肺动脉高压病因学的研究集中于血管收缩和舒张调控以及血管内皮细胞生长的调节等方面。但这些研究工作难以解释部分特发性肺动脉高压(IPAH)患者呈家族性发生的原因，因此，探讨肺动脉高压的流行病学和遗传学至关重要。
一、流行病学文献报道，肺动脉高压的患病率英国为97/万，女/男比为1.8，美国年龄标准化的死亡率为(4.5～12.3)/10万[1]。就不同类型而言，左心疾病(第2类)是导致肺动脉高压最常见的原因[3]。
1．第1类肺动脉高压——动脉性肺动脉高压(PAH)：
PAH的流行病学统计资料相对较多，McGoon等[4]统计了不同国家和时期的一些注册研究数据(表1)。从表中数据可见，成人PAH和IPAH患病率至少分别为15/万、5.9/万，每年PAH发病率至少为2.4/万，IPAH占PAH的35%～48%；在疾病相关的PAH中，首要原因是结缔组织病，占PAH的15%～30%，其中系统性硬化症(SSc)最为常见。
PAH的发生、发展可能与患者使用过的一些药物、毒物相关，称之为PAH危险因素，根据与肺动脉高压相关性或致病性的强弱，指南将危险因素分为明确的、很可能的、有可能的三大类[5]。
明确的危险因素是指经流行病学统计、或者多中心流行病学研究认可的、与PAH相关的某种临床情况或者药物。最常见的是厌食剂如阿米雷司、芬氟拉明及其衍生物、苯氟雷司等，它们是5－羟色胺再摄取抑制剂，可以直接作用于5－羟色胺转运体[6]，增加血中5－羟色胺的浓度，进而促进肺动脉平滑肌细胞的增生，造成肺动脉高压[7,8,9]。
很可能的危险因素指经单中心病例对照研究、或多个病例系列分析显示停止暴露后PAH临床表现及血流动力学有改善的因素，如达沙替尼、安非他明等，其具体机制还不明确。安非他明和脱氧麻黄碱对5－羟色胺转运体影响小，主要作用于去甲肾上腺素及多巴胺转运体，去甲肾上腺素也可引起血管收缩和调节平滑肌细胞生长，进而促进PAH的发生[10]。
有可能的危险因素包括跟前两类因素中药物作用机制类似，但尚无相关研究的药物，其PAH相关性及作用机制还未经验证。
常见的药物及毒物风险分层汇总参见表2[11,12,13,14]。
2．其他类肺动脉高压：
第4类肺动脉高压——慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)及其他肺动脉梗阻性疾病的流行病学数据较少，其中较大的是来自西班牙的注册登记研究，CTEPH的患病率和发病率分别为3.2/万、每年0.9/万[15]，明显低于第1类肺动脉高压。
第2、3、5类肺动脉高压，由于并发疾病的复杂性、多样性，目前缺乏可靠的发病率或患病率等数据。在第2类左心疾病相关肺动脉高压中可以明确，肺动脉高压的患病率随着心功能受损的严重程度而上升[1]。
二、遗传学在PAH的病理遗传机制中，转化生长因子β(TNF－β)家族起着重要的作用，其可能是通过影响肺血管形成的完整通路造成PAH的发生[16]。研究发现75%的家族性PAH及25%的散发PAH病例可检测出杂合骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)基因突变存在[17]，BMPR2基因是转换生长因子家族中的一种，它通过参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程介导损伤应答，该基因突变后血管稳定性降低，导致肺动脉压升高[18]；对于同时患有遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，还可检测出激活素受体样激酶1(ALK1)及内皮素的基因突变，它们也属于TNF－β家族[17]。
此外，近十几年来随着检测方法的进步，也发现了一些新的杂合基因突变，如通过全外显子测序法在非BMPR2突变的家族性PAH患者体内，发现了编码对酸碱度敏感的钾通道的KCNK3基因及编码小窝蛋白的CAV1基因突变。KCNK3突变通过降低钾通道活性促进钙通道介导的血管收缩，引发PAH[19]；CAV1突变引发PAH的机制未知，一些研究显示可能与BMPR2通路相关[20,21]，小窝蛋白同时还能降低内皮一氧化氮合酶的活性，促使肺血管收缩、使肺动脉压力升高[22]。
新近的研究也发现了遗传性肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤(PVOD/PCH)特有的遗传学特性。研究通过对患病家系分析显示，PVOD/PCH很可能符合隐性遗传[23]；而全基因组测序则发现，在所有家族性PVOD/PCH及25%组织学确诊的散发PVOD/PCH中均可检出真核翻译起始因子2α激酶4(EIF2AK4)基因突变[23]，该基因又名GCN2，编码丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶，负责在氨基酸缺乏时调节基因表达，但该基因突变如何导致内皮细胞增殖、肺血管重塑机制尚不明确。但一些动物研究显示，EIF2AK4基因可以保护机体免受氨基酸失衡时的氧化损伤，而该基因突变的小鼠体内蛋白质羰基化增加，即氧化应激严重，可能导致了肺动脉高压的形成[24,25]。
近年肺动脉高压遗传学研究突破性进展，但目前仍需进一步努力寻找代表性标志物、确定候选基因以及疾病修复基因，以阐明这一疾病的遗传学基础，为PAH早期诊断，表型分层以及特定治疗提供重要依据。其余四类肺动脉高压的遗传学机制也尚有待进一步探索。
三、总结近年来肺动脉高压的流行病学与遗传学的研究不断发展，进一步揭示了肺动脉高压的发病特点与病理机制，为肺动脉高压的诊断与防治提供了更多的依据。然而，同时我们还应该看到，肺动脉高压的流行病学资料并不完善，而有些类型肺动脉高压虽具有家族遗传性，但遗传机制还处于探索阶段，这些不足最终有赖于更长时间的资料搜集、整理，以及更深入的研究来解决。
肺动脉高压(PH)是由已知或未知原因引起肺动脉压力异常升高的疾病或病理生理综合征[1]，它既可来源于肺血管自身病变，也可继发于其他心肺疾患，病因广泛，早期临床表现缺乏特异性，诊断难度大。病理、病因识别技术的提高促进了PH的临床诊断水平。欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)于年8月发布了最新版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[2]，并在一个独立的章节中阐述了更新的诊断流程。在网络附录中展示了全新的筛查策略。PH的诊断需要心血管、呼吸、风湿免疫、影像等多个学科专家的综合评估与讨论，尤其是对于病因复杂患者，早期转诊、多学科专家的交流与协同诊疗更为重要。
一结合临床表现和危险因素，识别可疑PH患者临床上如果出现不能解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。PH早期可表现为活动后气短、疲劳、乏力、心绞痛、晕厥，部分不典型患者还可表现为干咳和运动后恶心、呕吐，严重时静息状态下亦可出现症状。随着右心衰的加重，患者可出现腹胀和下肢水肿。如患者存在可引起PH的其他相关疾病，也会出现相对应的临床表现。PH的部分临床表现与机械性并发症和肺血管床血流异常分布有关。其中包括：支气管动脉过度扩张破裂引起的咯血(往往提示预后不佳)；肺动脉扩张引起的相关症状(如左喉返神经受压所致声音嘶哑、主气道受压引起的喘息以及冠状动脉左主干受压引起的心绞痛)；显著的肺动脉扩张可引起肺动脉破裂或夹层，导致心包填塞。
PH的体征包括左侧胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二心音(P2)亢进、分裂，剑突下心音增强；胸骨左缘第二肋间收缩期喷射性杂音；肺动脉明显扩张时，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音；右室扩张时，胸骨左缘第四肋间闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强。晚期右心衰竭者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水及肢端发冷。患者可出现中心型发绀。部分体征对查找潜在病因亦有提示意义。
二针对不同类型PH的临床特点，选择相应检查方法1．血液学检查：
血生化、血常规应作为常规检查。肝功能与肝炎病毒抗体、甲状腺功能、HIV的检查可对应提示门脉高压、甲状腺疾病、HIV感染等相关的动脉性PH(PAH)可能。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和内皮素－1血浆水平与生存率相关。血清学检查对检测结缔组织病相关性PAH意义较大，高达40%的特发性PAH患者抗核抗体升高，通常在低滴度(1∶80)。局限型硬皮病通常有抗核抗体表达，包括抗着丝点抗体、dsDNA、抗－Ro、U3－RNP、B23、Th/To和U1－RNP。弥漫型硬皮病通常与U3－RNP阳性相关。系统性红斑狼疮患者可能抗心磷脂抗体阳性。慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)患者应做易栓症筛查，包括抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物。血浆脑钠肽或脑钠肽前体水平与右心室功能受损严重程度呈正比，可用于监测疗效和估测预后[3]。血浆肌钙蛋白T和I是心肌受损的特殊标志物，肌钙蛋白T升高是PH患者预后不良的独立预测因子[4]。血清尿酸是外周组织缺血损伤的氧化代谢标志物。高尿酸水平预示特发性PAH患者生存期短。动脉血气分析也至关重要，PaO2通常正常或稍低于正常值，PaCO2常因过度通气而降低[5]。
2．功能学检查：
(1)心电图：右心室肥厚或负荷过重及右心房扩大等可作为支持PH诊断的依据，异常心电图更多见于严重PH患者。QRS波群和QTc间期延长提示疾病危重[6,7]。PH患者晚期可见室上性心律失常，房扑多见、房颤可见。(2)超声心动图：新版指南指出，所有怀疑PH患者，均推荐经胸超声心动图作为首选的无创检查手段。对于轻度或无症状的PH，单独使用超声心动图不能完全评价肺动脉压力[8]，在测定三尖瓣峰值反流速度基础上，应结合其他征象(右心室肥大，肺动脉内径增宽和膨胀性下降、三尖瓣和肺动脉瓣反流)提高超声诊断的准确性。经胸超声心动图可行鉴别诊断和病情评估，有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压及先天性体－肺分流性心脏病的确诊。声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声可用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。二维、多普勒、造影检查可用来鉴别冠心病。(3)肺功能测定及多导睡眠监测：PAH患者一般呈轻度限制性通气障碍和弥散功能障碍，常有与疾病严重程度正相关的肺容量减少[9]。PAH患者CO弥散量下降需与肺静脉闭塞症，硬皮病、肺实质疾病相关PH所致CO弥散量下降相鉴别。如表现为阻塞性通气功能障碍或严重限制性通气功能障碍，提示存在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病等，多为低氧性PH[10]。对伴打鼾的PH患者应行多导睡眠监测，以诊断睡眠呼吸障碍引起的低氧性PH。(4)右心漂浮导管检查：右心导管可用于证实CTEPH的存在、评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性，指南推荐对PH疑诊患者行右心导管检查(1类推荐，C级证据)。右心漂浮导管测压是目前临床测定肺动脉压力的金标准。除准确测定肺动脉压力外，其在PH诊断中的作用还包括：①测定肺动脉楔嵌压，提示诊断肺静脉性PAH；②测定心腔内血氧含量，有助于诊断先天性分流性心脏病。在PH患者中，推荐行右心导管检查以评估药物治疗量效果。对特发性PAH、遗传性PAH、药物毒物相关性PAH患者，推荐行急性肺血管反应实验，但建议只在专业医疗中心进行[11]。
3．影像学检查：
(1)胸部X线片：90%的特发性PAH确诊时胸部X线片有异常表现[12]；PH异常表现包括肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细(截断征)、右心房室扩大。胸部X线片还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。胸部X线片正常不能排除轻度左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。(2)肺通气/灌注(V/Q)扫描：如果V/Q扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损，提示存在CTEPH，相比于CT肺动脉造影V/Q扫描具有更高灵敏度。鉴别CTEPH与特发性PAH的敏感度和特异度分别为90%～%和94%～%。需注意，肺静脉闭塞症同样可见V/Q不匹配现象。PAH患者肺V/Q结果可完全正常。(3)CT和CT肺动脉造影：普通CT显示肺动脉直径≥29mm或肺动脉与升主动脉直径比≥1.0可诊断PH。高分辨率CT能发现间质性肺病、肺气肿及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液，对肿瘤、纤维纵隔炎等引起的PH也有较高诊断价值。CT肺动脉造影对于确诊CTEPH和其他肺血管病病变具有重要价值。(4)肺动脉造影：经CT肺动脉造影、肺V/Q仍不能明确诊断的CTEPH患者应考虑选择性肺动脉造影，以明确诊断及病变程度；肺动脉造影还可判定哪些患者可从肺动脉血栓内膜剥脱术或球囊肺血管成形术中受益[13]。(5)磁共振成像：磁共振成像在PH患者的应用呈增加趋势，可用来评价心肺循环病理改变和功能状态，但尚不成熟。对于孕妇、儿童或对碘造影过敏但临床症状怀疑有慢性栓塞的时候，磁共振成像较其他检查接受度更高，随访依从性更好[14]。
4．相关基因检测：
基因诊断为PH患者的管理提供了新的方向，包括PAH的基因咨询。BMPR2基因突变的筛查，对散发或食欲抑制药诱导的PAH及有PAH家族史的患者具有重要价值。当家族性PAH或40岁的特发性PAH患者，或有遗传性出血性毛细血管扩张个人或家族史的PAH患者未发现BMPR2突变时，应考虑筛查ACVRL1和ENG基因或进一步筛查罕见基因(KCNK2、CAV1等)的突变。双等位基因EIF2AK4突变足以确诊肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤样增生症，不再需要进行有风险的肺活检。
三诊断策略与流程PH的诊断基于临床症状、体格检查，通过对各项检查的全面分析，来确认是否符合血流动力学诊断标准，并明确病因、心功能和血流动力受损的严重程度。新指南提出，所有怀疑PH者，均推荐超声心动图作为首选无创检查手段。有严重PH或右心室功能不全者，应转诊至专家转诊中心；排除心肺疾病后，应及时行肺V/Q扫描，并及时转诊至专家转诊中心，进一步评估是否为第1、4、5类PH。指南强调早期转诊、减少误诊、提高疗效。并提出PH专科转诊中心定义及应具备的条件。PH诊断流程见图1[3]。
PH诊断策略及流程主要内容：(1)结合临床表现和危险因素识别可疑的PH患者：对劳力性呼吸困难、晕厥、心绞痛和(或)运动耐量渐进性下降，特别是没有明显心血管和呼吸疾病危险因素、症状或体征的患者，应考虑到PH；对有PAH相关疾病和(或)危险因素，如家族史、结缔组织病、先天性心脏病、HIV感染、门静脉高压或能诱发PAH的药物或毒素摄入史的患者，应尤其儿童白癜风怎么治好白癜风专科医院
