专题笔谈·恶性淋巴瘤诊治进展
淋巴母细胞淋巴瘤生物学特征与治疗进展
苏丽萍
医院血液科，太原
中国实用内科杂志，，35(2)：-
关键词:淋巴母细胞淋巴瘤;免疫表型;造血干细胞移植
Keywords:lymphoblasticlymphoma;immunophenotype;hematopoieticstemcelltransplantation
作者简介苏丽萍，主任医师、教授。医院血液科主任。兼任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专家委员会委员，中华医学会血液学分会实验诊断学组及抗感染学组委员，中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员，CSCO淋巴瘤联盟常务委员。山西省医师协会细胞免疫专业委员会主任委员，山西省女医师协会血液病委员会主任委员等。淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)是一类来源于不成熟前体T或B淋巴细胞的高度侵袭性淋巴瘤，好发于儿童和青少年，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的2%，其生物学特征类似急性淋巴细胞白血病(ALL)。临床表现主要为全身多处浅表淋巴结肿大，可伴有胸腹腔积液、骨髓侵犯和纵隔占位。根据起源不同分为T-LBL和B-LBL，其中T-LBL占所有LBL的85%~90%。LBL病因不清，可能由于生物、物理和化学等诸多因素造成。此外，分子遗传学改变也可能与其发生有关。该病进展迅速、预后差，目前已明确应采用ALL样方案治疗。常规化疗联合预防性鞘内注射、纵隔放疗可降低中枢及纵隔复发风险，造血干细胞移植可延长患者生存。此外，新型化疗药物在LBL患者中的作用有待于进一步研究证实。
1概述1.1定义
LBL是起源于前体B淋巴细胞或T淋巴细胞的肿瘤，具有高度侵袭性，常侵犯骨髓、中枢神经系统、纵隔等，是一组高度异质性的NHL。临床表现与生物学特性方面，LBL与ALL具有明显的相似性，目前普遍认为二者是一种疾病的2个阶段。
在造血与淋巴组织肿瘤世界卫生组织(WHO，版)分类中将LBL和ALL划分为前体淋巴细胞肿瘤(precursorlymphoidneoplasms)这一大类，称为前体淋巴细胞淋巴瘤或白血病。当病变局限于纵隔或其他部位肿块而没有或是轻微外周血和骨髓侵犯时，可诊断为“淋巴瘤”。以骨髓中淋巴母细胞25%诊断为LBL，25%则诊断为ALL。即认为，LBL为早期局部表现，而ALL为晚期全身表现。但最近有研究显示T-LBL与T-ALL之间存在分子水平差异。
1.2流行病学
LBL是临床罕见的高度侵袭性淋巴瘤，约占所有NHL的2%。美国—年男性和女性的年发病率分别为0.2/10万和0.1/10万，BLBL约占所有LBL的10%，绝大多数发生于儿童，也可见于成年人，成人中位年龄39岁，男性略多于女性。T-LBL占所有LBL的85%~90%，多见于晚期儿童、青少年和成年早期，男女比例约为2∶1。
1.3危险因素
尚不明确。但有研究认为与病毒、免疫缺陷、化学因素及辐射等有关。如人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒(EBV)、自身免疫性疾病、特殊免疫抑制剂(造血干细胞或器官移植)、细胞毒抑制剂等。Lorenzon等[1]报道1例43岁意大利男性患者，HIV病史9年后患T-LBL。另一项研究报道发现1例罕见的皮肤原发性B-LBL，FISH结果显示，EBV为阳性，研究认为二者间具有相关性[2]。此外，Suzuki等[3]报道了1例范可尼贫血患者，接受骨髓移植后1年诊断为T-LBL，认为T-LBL的发生与免疫抑制剂应用有关。也有研究报道急性早幼粒细胞白血病(APL)患者出现治疗相关的T-LBL，认为细胞毒药物应用可能为诱因[4]。
2病理学及生物学特征2.1形态学
原始细胞可以出现在外周血、骨髓或者活检组织中。病理形态上，病变多呈弥漫浸润性生长，部分呈结节状生长。瘤细胞形态单一，多数为小到中等大小。核为圆形或椭圆形，核染色质致密，分布均匀。胞质少，淡染。核分裂相易见。部分患者可以见到间质成分增多。然而，形态学特征与B或T细胞来源无关[5]。
2.2免疫表型
2.2.1B-LBL肿瘤细胞表达B淋巴细胞系列特异性相关标志，如CD19、CD79a及CD22。此外，多数患者表达CD10、CD19、TdT、CD20、cIgM，且常表达髓系抗原如CD13和CD33。CD20和CD34表达不定，而CD45为阴性。
B-LBL免疫学方面需要鉴别的疾病:(1)更为成熟的B细胞肿瘤:B-LBL肿瘤细胞表达TdT，而不表达sIg及成熟B细胞相关标志，有助于与来源于更为成熟的B细胞肿瘤鉴别;(2)T-LBL及髓细胞肉瘤:B-LBL肿瘤细胞表达CD19，CD22，CD10，CD79a，尤其最近报道LMO2和SALL4等有助于B-LBL与T-LBL及髓细胞肉瘤进行鉴别;(3)套细胞淋巴瘤(MCL):B-LBL与MCL间可通过细胞不表达cyclinD1和CD5，而TdT表达阳性予以鉴别;(4)AML:CD13和CD33表达不能除外B-LBL的诊断，对于少数MPO表达阴性的AML患者，可通过细胞是否表达TdT与LBL相鉴别。
2.2.2T-LBLT-LBL或T-ALL的淋巴母细胞表达T淋巴细胞系列特异性相关标志sCD3，通常表达TdT，不同程度表达CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7和CD8，这些免疫标志中CD7和cCD3通常表达阳性。特异性标记除TdT外，还有CD99、CD34和CDla。19%~31%的病例表达髓系相关抗原，在成人T-LBL中，可能提示预后不良，但单独CD33表达差异无统计学意义[6]。此外，LBL患者很少表达自然杀伤(NK)细胞相关抗原，如CDl6、CD57。
还有一个值得注意问题，即系列间的相互转换。Patrycja等[7]报道，35岁的男性患者初诊时免疫表型为CD1a-，CD2-，cCD3+，CD4+，CD5-，CD7+，CD8-，CD10-/+，TdT+，CD99+，CD34+，CD79a+，cyclinD1-，CD23-，CD20-，Ki67+%，符合T-LBL。而复发时免疫表型示，CD10+，CD19+，CD79a+，TdT+，HLA-DR+，符合B-ALL。可见，淋巴细胞系内可发生T细胞和B细胞间的转换。而且，髓系和T淋巴细胞系也可发生双系转换，提示二者可能有共同的祖细胞[8]。
2.3基因表达
LBL抗原受体基因重排变异较大，且不是系列特异性的。与ALL相比较，特异的细胞遗传学或分子生物学特征资料较少。其中B-LBL细胞遗传学异常更为少见，绝大多数具有Ig重链克隆重排，少数有轻链基因重排。罕见的病例发生BCRABL易位，且BCR-ABL(+)成为B-LBL患者的不良预后因素。现有的数据显示，50%~70%的T-LBL患者有染色体异常。最常见的细胞遗传异常累及TCRα/γ(14q11-13)，inv(14)(q11;q32)，以及9、10、11号染色体相应TCRα、β和γ亚基基因的缺失或易位[9-10]。
通过基因芯片和免疫组织化学技术研究基因的表达谱，表明ALL与LBL存在差异，表现在几个功能基因组的表达频率不同。Raetz等[11]研究报道，TLBL高表达MML1，而T-ALL则高表达CD47。类似的报道，NOTCH1基因突变和FBXW7基因突变在儿童T-ALL和T-LBL中也存在表达频率差异。其他在T-ALL和T-LBL间显示出表达频率不同的基因还有TLX1、TLX3、STIL-TAL1及TAL1。此外，研究发现t(9;17)(q34;q23)只发生于LBL。因此，从细胞遗传学角度来讲，ALL与LBL存在差异，二者是同一种疾病的两个阶段的说法可能会被否定。
另外，当临床上遇到T-LBL伴有嗜酸细胞增多的患者时，我们应想到8p11骨髓增殖综合征(eightp11myeloproliferativesyndrome，EMS)的可能。Abruzzo等[12]于年首次提出T-LBL伴嗜酸粒细胞增多可能为一类独特的临床疾病类型。年，Macdonald等[13]总结该类疾病并将其命名为EMS。年WHO将EMS定义为“具有FGFR1异常的髓系和淋巴肿瘤”，归属于“伴有嗜酸粒细胞增多和PDGFRA，PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋巴肿瘤”。其临床特点表现为:(1)与嗜酸粒细胞增多相关的骨髓增殖性肿瘤;(2)淋巴结病，通常T-LBL/ALL;(3)多数发展为AML;(4)涉及8号染色体易位。EMS患者的预后不良，常规化疗疗效差，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是惟一可使患者获得长期完全缓解的方法。针对FGFRI的酪氨酸激酶抑制剂是目前研究的热点。
3临床特征80%的B-LBL患者起病像白血病，伴有骨髓和外周血浸润，少部分患者以大包块和骨髓原始细胞25%起病。与T-LBL不同，胸腺大包块和骨髓浸润较罕见，但淋巴结和结外病灶如皮肤、骨和软组织常受累。对于大多数患者，B-LBL和T-LBL组织学的异质性无明显差异。其他临床特征如膈上淋巴结、中枢及睾丸浸润亦较常见，且绝大多数患者发病时疾病已扩散。
T-LBL患者发病年龄小，男性多见。50%~80%患者表现为纵隔肿块，可有局部压迫症状，出现胸腔积液、上腔静脉综合征、呼吸窘迫以及心包积液。多数患者就诊时疾病处于AnnArbor分期Ⅳ期，有明显的B症状，多数乳酸脱氢酶(LDH)升高。结外病变(皮肤、睾丸和骨浸润)不常见。腹部侵犯不常见，一旦发生多为肝、脾浸润。虽然多数患者发病时骨髓正常，但约60%的患者会发展至骨髓浸润及白血病期。此外，发病时中枢浸润的发生率5%~10%，有骨髓浸润者发生率会更高，故脑脊液检查是必不可少的，以排除中枢神经系统浸润。
4分期与其他NHL相似，根据体格检查、血液学和血生化检查、全身CT扫描、脑脊液检查、骨髓涂片及骨髓活检进行分期。18F-FDG-PET可能会代替其他成像技术。儿童推荐采用St.Jude分期系统，成人推荐采用AnnArbor分期系统。
5微小残留病(MRD)MRD是反映预后的有效指标，也是LBL复发的主要原因之一。在LBL诊疗过程中动态监测MRD，对临床追踪病情、判断预后，并据此制定个体化治疗方案等具有重要意义。目前多采用ALL的MRD标志进行LBL的MRD检测。
6预后尚无明确的预后因素。而且，由于LBL发生率较低，故评价其预后因素的不同临床试验差异较大。在LBL中，B-LBL较T-LBL预后好，尤其对于很少进行强化治疗的患者来说更明显[14]。其他提示LBL预后不良的因素可能为骨髓或中枢神经系统受累、AnnArborⅣ期、LDH水平升高及12个月内复发和未接受大剂量化疗和造血干细胞移植(HDC/SCT)，同时有文献报道MRD阳性与5年生存率有关，为预后不良因素[15]。
7治疗7.1常规化疗
多种化疗方案被尝试用于LBL的治疗，主要包括NHL传统化疗方案、NHL改良化疗方案及ALL样化疗方案，相比而言，ALL样方案显示出明显的优势(见表1)。
7.2中枢神经系统预防
LBL早期中枢神经系统侵犯少见(3%~9%)，但如未进行中枢神经系统预防性治疗，其是容易复发的部位。预防中枢神经系统侵犯的措施包括:(1)鞘内单药治疗，如甲氨蝶呤(MTX);(2)三联药物鞘内注射[阿糖胞苷(Ara-C)，MTX，皮质类固醇];(3)大剂量化疗(HD-MTX或HD-Ara-C联合头颅照射)。但头颅照射作为预防措施的作用不明确。有研究认为，LBL患者，尤其儿童LBL患者采用预防性头颅照射(PCRT)应受限制，原因是PCRT可能导致神经心理缺陷，情绪障碍，身材矮小以及继发恶性肿瘤的晚期事件。而且，儿童白血病小组(EORTC-CLG)公布的一项前瞻性研究结果显示，对儿童T-LBL患者，未予头颅放疗(甚至是诊断时已发生中枢神经系统侵犯的患者)，中枢神经系统复发率很低。在成人LBL患者中亦得到相似的结论[22]。然而，也有研究认为头颅照射可降低中枢复发率[23]，但其研究中所有患者均接受鞘内注射预防中枢复发。因此，我们认为大剂量化疗联合预防性鞘内注射即可降低中枢复发风险。
7.3纵隔病变的治疗
T-LBL初始治疗失败主要与纵隔肿瘤相关。纵隔放疗可降低纵隔复发率，但也可导致许多不良事件，特别是在儿童，如心脏疾病、放射性肺炎、继发恶性肿瘤(如乳腺癌、骨肿瘤、急性髓细胞白血病)以及其他长期后遗症的发生。由于诸多近期或远期副反应，纵隔局部放疗在儿童LBL中受限。在儿童LBL研究中，除了紧急情况外不加用纵隔放疗巩固。而且，对于儿童LBL，经强化治疗，不加用纵隔局部放疗，纵隔复发率很低[24]，但在成人LBL中并非如此。在成人患者中由于大剂量MTX可引起明显的肾毒性，使用剂量较小，纵隔照射仍发挥重要的作用，而且可能需要更高剂量的纵隔巩固放疗。据报道，认为在强化治疗的早期阶段应给予30~36Gy纵隔巩固放疗[25]。但最佳的预防LBL纵隔复发的措施仍有待研究。
7.4造血干细胞移植
