中医院任虎
简要病史
患者陈某，44岁女性，主因发现胰腺、肝脏占位1个半月，胰腺神经内分泌肿瘤术后1月余。
患者于年9月无明显诱因出现阵发性左上腹隐痛不适感,医院行腹盆增强CT提示胰腺占位及肝脏多发低密度灶，遂于年10月23医院行“胰体尾+脾切除术”，术后病理胰腺神经内分泌肿瘤（未见报告）,患者术后未行药物等特殊治疗。就诊期间患者无不适主诉，无阵发性高血压、头痛、多汗、自发低血糖、whipple三联征等临床症状，既往年10月查体发现患“乙肝”，余无殊。体格检查未发现阳性体征。
辅助检查
病理会诊（-11-04，本院）：（远端胰腺和脾脏）胰腺高分化神经内分泌肿瘤（4cm，WHO分级G2）；肿瘤浸润至胰腺周围软组织；可见脉管瘤栓，可见肿瘤浸润神经；13个胰腺周围淋巴结含有转移性神经内分泌肿瘤，其余3个淋巴结未见肿瘤（13/16）；脾脏及切缘未见肿瘤。外院免疫组化显示肿瘤细胞CGA+，SYN+，Ki67=10%。
生长抑素受体显像（-11-17，医院）：肝内见多发放射性摄取异常增高灶。融合断层显像可见肝内多发放射性摄取异常增高灶，胰部胰颈区可见一轻度放射性摄取异常增高影。印象：肝内多发生长抑素高表达病灶，考虑为转移灶；相当于胰颈区生长抑素轻度表达病灶，考虑为术后改变；（图片1）
图片1：-11-17生长抑素受体显像
本院胸片:提示左下肺野心缘旁可见类结节影，大小约1.3cmx0.8cm，边沿毛糙；右肺下野肋膈角区透光度减低，可见类圆形结节影，大小约1.5cmx1.1cm，边缘较规则。
实验室检查：CgAng/ml。血常规、血生化、凝血正常；病毒指标提示小三阳。
肝脏MRI（-11-26，本院）：胰尾神经内分泌肿瘤切除术后1月”复查，参阅外院-10-16腹部CT图像，本次MR扫描所见如下：1、胰尾部神经内分泌肿瘤切除术后，胰体尾部及脾缺如，脾区见椭圆形异常信号肿物影，8.3×5.2cm，T1WI呈高信号，内见条、片状低信号影，T2WI混杂信号，DWI部分区域扩散受限，增强边缘强化，考虑为包裹性积液积血，请追随；肝周、肝胃间隙另见散发T2WI片状高信号影，均倾向术后改变，请追随。2、肝内见多发大小不等异常信号结节影，大者直径约3.3cm，T1WI略低信号，T2WI高信号，DWI扩散受限，增强动脉期边缘强化，门脉期与肝实质强化程度相当，延迟期造影剂退出，肝特异期未见明显摄取，考虑多发转移瘤。（图片2）
图片2：-11-26肝脏MRI
胸腹CT平扫（-12-04，本院）：腹腔呈术后改变，胰体尾部及脾缺如，脾区见椭圆形低密度影，约8.1×4.8cm，以脂肪密度为主，内见少量条索影，术后改变？建议追随。肝内见多发低密度结节及肿物，大者约3.3×2.1cm，边界不清，考虑为多发转移瘤。右肺上叶及双肺下叶可见少量片影及条索影，倾向慢性炎性改变，建议密切追随。图2-5示胸椎可见低密度灶，边缘可见硬化边，倾向良性，建议追随。（图片3）
图片3：-12-04胸腹CT平扫
手术治疗：结合患者病史已经上述检查，考虑患者为肝转移瘤胰腺神经内分泌肿瘤术后遂于-12-08在全麻下行肝多发转移瘤切除+射频消融术，术中所见：6处病变予以手术切除；3处病变行超声引导下射频消融术。具体如下：术中探查：无腹水，腹盆腔腹膜未发现结节，脾、胃、小肠、大肠未发现异常，胆囊、胆总管无明显扩张，胆囊常大、其内未触及结石或肿物。肝十二指肠韧带、肠系膜、腹主动脉旁未触及肿大淋巴结。肝脏暗红色，结合术中超声共发现11处病灶，均为界清，质硬肿物，具体如下：（1）肝VI段肿物，直径约2.5cm（2）肝VI段结节，直径约1.0cm（3）肝VIII段肿物，直径约2.0cm（4）肝VIII段结节-1，直径约1.0cm（4）肝V段结节，直径约1.0cm（5）肝尾状叶结节-1，直径约1.0cm（6）肝尾状叶结节-2，直径约1.0cm（7）肝VII段肿物，直径约1.5cm（8）肝II段结节，直径约0.8cm（9）肝IV段结节，直径约1.0cm（10）肝VIII段结节-2，直径约0.8cm（11）肝VIII段结节-3，直径约0.8cm；离断并结扎肝圆韧带，离断肝镰状韧带、冠状韧带和左右肝三角韧带，分离粘连，探查如上述；解剖肝门，肝门备阻断带；.对于肿物及结节（1）-（8）：距离肿物边缘2cm左右确定切离线，超声刀打开肝被膜，钳夹法联合电刀开肝实质，管道系统一一缝扎或结扎。完整切除以上病灶，送病理检查；对于结节（9）-（11）：采用超声引导下单针进行射频消融，消融后再次行术中超声检查，明确病灶消融彻底。肝创面彻底止血；再次复查术中超声，明确无未处理病灶；肝创面置引流管2根，自右腹壁分别戳孔引出；术程顺利，麻醉满意，出血量约ml，未输血。（图片4）
图片4：肝脏的解剖
肝多发转移瘤切除+射频消融术后病理（-12-09）：大体所见：（1）部分肝，大小7.5×4.5×3.5cm，肝被膜局部灰白增厚，切面此被膜下见一结节状肿物，大小2.9×2.1×1.8cm，切面灰白实性质中，界尚清，周围肝灰黄质中，肿物距基底最近0.6cm。（2）部分肝大小6.5×5×4cm，切面肝内见多个灰白结节，小者直径0.3cm，大者大小2.6×2.2×1.3cm，切面灰白实性质中界尚清，累及肝被膜，肿物距基底切缘最近0.9cm。（3）肝组织一块，大小1.2×1.2×0.5cm，一侧为肝被膜，被膜下见一灰白结节，直径0.3cm，实性界清。（4）部分肝大小3.3×3.5×2cm，被膜局部灰白增厚，切面肝内见2个结节，直径分别为1cm和0.9cm，切面灰白灰黄质中界清，两结节距基底切缘距离0.8cm及1.1cm。（5）肝组织一块，大小4×3.5×1.7cm，多切面切开肝内见一结节，直径0.7cm，灰白界清，未累及被膜，距基底切缘0.4cm。（6）部分肝，大小3.5×3.9×2.5cm，切面肝内见一肿物，直径1.5cm，临近基底，切面灰白质中界尚清，肿物未累及肝被膜。
病理准断：“胰腺神经内分泌肿瘤术后”（1）（6段肿物）、（2）（肝8段肿物）、（3）（肝5段结节）、（4）（肝尾叶结节）、（5）（肝7段肿物）、（6）（8段肿物2）肝转移性神经内分泌肿瘤（G2），核分裂像3-16个/10HPF（平均8-9个10HPF），肿瘤呈多灶，可见脉管瘤栓，部分累及肝被膜。基底切缘均未见肿瘤。周围肝组织汇管区见慢性炎细胞浸润。
免疫组化结果显示:AE1/AE3(1+),CK18(3+),CD56(3+),Syn(3+),ChrA(2+),Ki-67(+10%),
Hepatocyte(-)。
术后患者出现低蛋白症以及胸腔积液，经营养支持、抑制胰腺分泌、胸腔闭式引流等治疗，切口于术后11日拆线，愈合良好。胸腔引流管于置入后5日拔除，术后6日拔出肝创面引流管，术后8日拔出隔下引流管，术后11日患者情况稳定出院。
术后治疗：年12月-年2月善龙治疗3次
术后随访：
肝脏MRI（-12-23，本院）：“胰尾神经内分泌肿瘤术后，肝多发转移瘤切除+射频消融术后”复查，与-11-26MRI比较：1、肝脏形态不规则，术区可见局灶积液区，主要呈T2WI/FS高、T1WI低信号，部分区域有液液平面（如图7-15，可能有少量血性积液），积液范围分别约7.0×4.2cm（图7-7）、4.9×2.7cm（图7-15）；余肝实质内见多发T1WI高、T2WI/FS等或稍低信号区域；上述区域增强扫描均未见异常强化，符合肝转移瘤术后、射频消融治疗后改变，未见明确存活肿瘤组织，请追随。2、余肝实质信号弥漫异常，T1WI/Dual反相位较正相位信号明显减低，倾向为脂肪肝，请追随。3、胰体尾部及脾缺如，术区未见明确异常信号或强化影，请追随。（图片5）图片5：-12-23肝脏MRI
胸腹CT平扫（-01-22，我院）：“胰尾神经内分泌肿瘤，术后治疗后”复查，同年12月4日PACS图像比较：双肺纹理厚，双肺散在斑片影，同前相仿，请结合临床、追随；纵隔未见明确肿大淋巴结；双侧胸膜局限性增厚，请追随；胸腔及心包未见积液；腹腔呈术后改变，部分结构改变、紊乱，吻合口尚通畅；肝脏原转移瘤部位新见低密度区域，倾向于治疗后改变，请结合临床、追随。（图片6）图片6：-01-22胸腹CT平扫
胸腹CT平扫（-8-04，我院）：“胰腺神经内分泌肿瘤肝转移术后7月”复查，与-5-5胸腹CT比较：1、胰腺尾部术后改变缺如，局部断端未见明确异常，同前相仿。2、腹腔、腹膜后、纵隔及双肺门未见明确肿大淋巴结。3、肝内多发不规则低密度区，同前相仿，考虑为术后改变；肝内未见新发转移瘤。4、双肺散在斑片、索条影，为陈旧病变，同前相仿。5、脾脏缺如；胆囊、双肾及双肾上腺未见明确异常。6、未见胸水及心包积液；肝周少许积液，同前相仿。（图片7）
图片7：-08-04胸腹CT平扫
病例讨论
1、胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNENs）的诊断方法？
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断包括定性诊断和定位诊断。
定性诊断即明确病变的性质，穿刺活检是常用的手段，但对可切除胰腺肿瘤，不要求术前一定取得病理学证据。胰腺神经内分泌肿瘤常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经特异性烯酸化酶（NSE），异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。对于功能性胰腺神经内分泌肿瘤，依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指导对激素相关症状的对症治疗。［1］
定位诊断对于胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗是关键步骤，定位诊断除明确原发肿瘤的部位，同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是否有远处转移。定位诊断方法可大体分为两类：一是无创性检查，包括B超、螺旋CT三维重建及血管灌注成像、内镜超声（EUS）、MRI、PET/CT、生长抑素受体显像（somatostatinreceptorscintigraphy，SRS）和术中超声等；另一种为有创性检查手段，包括选择性动脉血管造影、选择性动脉内刺激试验（ASVS）、经皮经肝门静脉分段采血测定激素水平（PTPC）等。有创性检查是上个世纪定位诊断PET的主要手段之一，血管造影、ASVS和PTPC诊断敏感性可分别高达70%、94%及88%。但上述检查繁琐复杂、耗时长，病人痛苦大，且存在一定手术风险，随着无创检查技术诊断率的提高，目前在国内外已被逐步淘汰，仅在所有无创检查均阴性，临床又高度怀疑PET诊断的病人中应用。多排螺旋CT是目前临床定位诊断的首选方法，利用三维重建技术可清晰显示肿瘤与周围血管、胰管、胆管之间的关系，为选择手术方式提供依据。国外报道其对胰岛素瘤的诊断灵敏度达85%～%，我国文献报道其对PET诊断阳性率也已提高到80%以上。胰腺血流灌注显像技术为近年来迅速发展的一项新技术。EUS是近年来广泛应用的新技术。国内报道其诊断阳性率为90%左右，且EUS对腹部超声及CT检查均无法发现的PET的检出率仍可达80％，因此可与上述检查相互补益。但EUS对位于胰尾的疾病诊断能力较低，敏感性仅为40%左右。国外有学者对肿瘤较小，考虑术中定位困难的病人于手术前数小时行EUS引导下细针穿刺注射印度墨，易于术中迅速定位肿瘤。［2］
2、晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的综合治疗？
pNENs肝转移的治疗：（1）肝脏是pNENs最容易出现远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分（90%的病灶）转移灶，可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。如肿瘤位于胰头部，建议先行肝转移灶切除，然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：①分化好的G1/G2肿瘤；②无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移；③无右心功能不全。肝转移灶切除的病人5年存活率为47%~76%，高于未切除者的30%~40%，但切除后的复发率可达76%，且多数于2年内复发。（2）射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善病人的生活质量。目前尚无前瞻性临床研究证明针对肝脏的局部治疗可改善病人的预后，但在临床实践中，这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。（3）肝移植：肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一，但须严格掌握手术指征。行肝移植的指征是pNENs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完整切除，活检肿瘤Ki-％（Ki％预后更好）；存在无法用药物控制的、影响病人生活质量的症状；无肝移植禁忌证。
转移性pNENs的药物治疗：（1）生长抑素类药物生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率10%，但疾病控制率可达50%~60%。大量回顾性研究以及随机的前瞻性研究表明，生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs（G1/G2）和生长抑素受体阳性的pNEC（G3）的治疗，且副反应较小。（2）分子靶向药物前瞻性临床研究研究表明，舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，二药均可显著延长pNENs的无肿瘤进展生存期。（3）化疗链脲霉素联合5氟脲嘧啶（5-FU）和（或）表阿霉素治疗G1/G2pNENs的证据最为充分，客观有效率为35%~40%。近期的小样本、回顾性研究提示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性pNENs也有一定疗效。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为pNENs二线治疗的选择。
术后辅助治疗：R0/R1切除术后，目前尚无高质量的循征医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs病人获益，故不推荐对行根治术后的G1/G2病人常规给予辅助性药物治疗；对有肿瘤复发高危因素的病人，如淋巴结转移、血管内癌栓，切缘阳性，可考虑开展辅助治疗的临床研究。对于根治术后病理检查报告为G3病人，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。对初始合并转移的pNENs，如转移灶和原发灶均获得R0切除，因复发率高，建议给予辅助治疗预防复发。但采用何种治疗方法或药物，目前没有成熟的方案，建议开展前瞻性临床研究。［1］
参考文献
［1］中华医学会外科学分会胰腺外科学组.胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（）［J］中国实用外科杂志5-（）12--03DOI:10./CJPS.ISSN5-..12.01
［2］赵玉沛.我国胰腺内分泌肿瘤诊治现状和差距［J］.中国实用外科杂志5-（）09--04
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