最近版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
诊断分型1.概述
ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO版分类标准。
同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参考EGIL标准（表3）。
预后分组参考G?kbuget等发表的危险度分组标准（表4）。细胞遗传学分组参考NCCN建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51～65条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（44条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他MLL重排]、t（9；22）（q34；q11.2）、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析）。
ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。
2.WHO版前体淋巴细胞肿瘤分类（1）原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤（2）原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前T、前T、皮质T、髓质T。建议分类：早期前体T淋巴细胞白血病（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia，ETP）。
3.几种特殊类型ALL的特点（1）
BCR-ABL1样ALL①和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。
②共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPO受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。
③涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。
④IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
（2）伴21号染色体内部扩增的B-ALL①第21号染色体部分扩增（采用RUNX1探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝）。
②占儿童ALL的2%，成人少见。
③低白细胞计数。
④预后差，建议强化疗。
（3）ETP-ALL①CD7阳性，CD1a和CD8阴性。CD2、胞质CD3阳性，CD4可以阳性。
②CD5一般阴性，或阳性率75%。
③髓系/干细胞抗原CD34、CD、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。
④常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。
⑤T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。
4.Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）的诊断尽管WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将BL归入成熟B细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。
（1）细胞形态学①典型BL；②变异型——浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。
（2）免疫表型细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT阴性，Bcl-2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎%的细胞Ki-67阳性。
（3）遗传学肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有t（8；14）（q24；q32）/MYC-IgH改变或较少见的t（2；8）（p12；q24）/Igκ-MYC或t（8；22）（q24；q11）/MYC-Igλ。
根据WHO淋巴肿瘤分类建议，怀疑BL者注意查TCF3和ID3突变（发生率可达70%）。注意与「伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤」鉴别（一种新的建议分类，形态学类似BL，但无MYC基因重排；伴有11q改变。和BL比较更易出现复杂染色体异常、MYC低表达、细胞形态多形性，偶尔可类似滤泡类型，常常呈结节改变）。
BL的预后不良因素包括：年龄偏大、疾病晚期（Ⅲ期以上）、体能状况差、骨髓受累（尤其是外周血出现原始细胞）或中枢神经系统（CNS）受累、LDH增高等。
治疗患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。
以下患者予以预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生：确诊BL的患者；ALL（Ph阴性或Ph阳性）患者，若WBC≥50×/L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解特征。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续3～5d。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用（mg/m2/d，静脉滴注，连续3～5d）。
1.BL的治疗（1）由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）＋大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL方案（A、B方案）。鉴于抗CD20的单克隆抗体（利妥昔单抗）可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合抗CD20的单克隆抗体治疗。
（2）治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病（CNSL）预防和治疗，包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。
（3）考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植：有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植（AHSCT）。
推荐方案
（1）GMALLB-NHL86（A、B方案）方案（HoffmannC.LeukLymphoma，6，47：-.OriolA.Cancer，，：-）±利妥昔单抗。
（2）Hyper-CVAD±利妥昔单抗（ThomasDA.JClinOncol，，28：-）。
（3）CODOX-M/IVAC（MagrathI.JClinOncol，，14：-）。
2.Ph--ALL的治疗（1）诱导治疗①治疗原则
年龄40岁的患者：临床试验或多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。
年龄≥40岁的患者：
60岁者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；
≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素诱导治疗。
临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案；CD20阳性的ALL患者可以采用化疗联合抗CD20的单克隆抗体治疗方案；其他有科学依据的探索性研究方案等。
②具体治疗方案组合
一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用VDP方案联合CTX和左旋门冬酰胺酶（L-Asp）或培门冬酶组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。
也可以采用Hyper-CVAD方案。
③诱导治疗中注意事项
蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用（连续2～3d，第1、3周，或仅第1周用药）；也可以每周用药1次。用药参考剂量：DNR30～45mg/m2/d×2～3d，IDA6～10mg/m2/d×2～3d，米托蒽醌6～10mg/m2/d×2～3d（如果为2mg/支，剂量调整为6～8mg/m2/d）。
单次应用CTX剂量较大时（超过1g）可予以美司钠解救。
诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28（±7）天判断疗效，未能达CR的患者进入挽救治疗。
尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。
（2）CR后的治疗为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供者。
①治疗原则
年龄40岁的患者：
继续多药联合化疗（尤其是MRD阴性者）；
allo-HSCT（尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL，T-ALL患者）。
年龄≥40岁的患者：
60岁者，继续多药联合化疗（尤其是MRD阴性者）；或考虑allo-HSCT（尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL，T-ALL患者）；
≥60岁或不适合强烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等）可考虑继续化疗。
②具体注意事项
缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、HD-MTX、Ara-C、6-巯嘌呤（6-MP）、门冬酰胺酶等。
因此，缓解后治疗可以有1～2个疗程再诱导方案，2～4个疗程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。
在整个治疗过程中应强调参考儿童ALL方案的设计，强调非骨髓抑制性药物（包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp）的应用。
一般应含有HD-MTX方案。MTX1～3g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清MTX浓度0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L）时结合临床情况可停止解救。
应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara-C、6-MP为基础的方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。
可以继续应用含L-Asp的方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。
缓解后6个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化1次。
干细胞移植的问题：考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的高危组患者（尤其是MRD持续阴性者）、标危组患者（MRD阴性者）可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行AHSCT。AHSCT后的患者应继续给予一定的维持治疗。
无移植条件的患者、持续属于低危组的患者按计划巩固强化治疗。
（3）维持治疗ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。
注意：①6-MP晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤（6-TG）替代6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能，调整用药剂量。②ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续进行，也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自获得CR后总的治疗周期至少2年。
维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次。
推荐方案
（1）中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）——CALLG-治疗方案。
（2）CALGB方案（LarsonRA.Blood，，85：-）。
（3）BFM强化方案（StockW.Blood，，：-）。
（4）Hyper-CVAD方案（MDACC）（KantarjianH.Cancer，4，：-）。
（5）MRCUKALLXII/ECOGE（RoweJM.Blood，5，：-）。
（6）DFCIPediatricALLConsortiumregimen（DeAngeloDJ.Leukemia，，29：-）。
（7）ALLIC-BFM2（StarJ.JClinOncol，，32：-）。
3.Ph+-ALL的治疗（1）非老年（60岁）Ph+-ALL的治疗①诱导缓解治疗
临床试验；
多药化疗+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
诱导治疗和一般Ph--ALL一样，建议给予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。
一旦融合基因（PCR方法）或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph+-ALL治疗序列，可以不再应用L-Asp。
自确诊之日起即可以加用（或酌情于第8或15天开始）TKI，推荐用药剂量：伊马替尼～mg/d、达沙替尼～mg/d；优先推荐TKI持续应用。若粒细胞缺乏[尤其是中性粒细胞绝对计数（ANC）0.2×/L]持续时间较长（超过1周）、出现感染发热等并发症时，可以临时停用TKI，以减少患者的风险。
诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28（±7）天判断疗效，同时复查骨髓和细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCRABL融合基因，判断疗效。有allo-HSCT条件者，行HLA配型，寻找供者。
尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。
②CR后的治疗
Ph+-ALL的缓解后治疗原则上参考Ph--ALL，但可以不再使用L-Asp。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行）。
有合适供者的患者可以选择allo-HSCT，移植后可以用TKI维持。
无合适供者的患者，按计划继续多药化疗联合TKI。
无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者（尤其是3～6个月内转阴性者），可以考虑AHSCT，移植后予TKI维持。
应定期监测BCR-ABL融合基因水平，CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。
③维持治疗
可以应用TKI治疗者，用TKI为基础的维持治疗（可以联合VCR、糖皮质激素或6-MP、MTX；或联合干扰素），至CR后至少2年。
不能坚持TKI治疗者，采用干扰素维持治疗，万U/次，隔日1次[可以联合VCR、糖皮质激素，和（或）6-MP、MTX]，缓解后至少治疗2年。或参考Ph--ALL进行维持治疗。
维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术MRD。
（2）老年Ph+-ALL（≥60岁）的治疗老年Ph+-ALL的治疗原则上参考老年Ph--ALL，同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束。
①诱导缓解治疗：
临床试验；
TKI＋糖皮质激素；
TKI+多药化疗。
②CR后的治疗：继续TKI＋糖皮质激素，或TKI＋化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。
推荐方案
（1）GMALL06//99和07/03方案（WassmannB.Blood，6，：-）。
（2）Hyper-CVAD方案联合伊马替尼或达沙替尼（ThomasDA.Blood，4，：-；RavandiF.Blood，，：-）（MDACC）。
（3）NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00（BassanR.JClinOncol，，28：-）。
（4）JALSGALL（YanadaM.BrJHaematol，，：-）。
（5）GIMEMALAL-B（VignettiM.Blood，7，：）。
3.MRD的监测（1）MRD监测的时机ALL整个治疗期间应强调规范的MRD监测，并根据MRD监测结果进行危险度和治疗调整。
①早期监测：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。
②缓解后定期监测：应保证治疗第16、22周左右的MRD监测。
早期的MRD检测主要用于预后的判断。缓解后MRD水平高的患者具有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。
（2）MRD的监测方法①经典的MRD检测技术：
IG-TCR的定量PCR检测（DNA水平）；
4～6色的流式细胞术MRD检测；
融合基因转录本的实时定量PCR（如BCRABL）。
②新的高通量MRD检测技术：
基于EuroFlow的≥8色的二代流式细胞术MRD检测；
IG-TCR的高通量测序。
（3）Ph+-ALL疾病反复时应注意进行ABL激酶突变的分析。
4.CNSL的诊断、预防和治疗CNSL是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。诊断时有CNS症状者应先进行CT或MRI，排除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺，无CNS症状者按计划进行CNSL的预防。
（1）CNS状态分类CNS-1：白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。
CNS-2：脑脊液白细胞计数5个/μL，可见原始淋巴细胞。
CNS-3：脑脊液白细胞计数≥5个/μL，可见原始淋巴细胞。
（2）CNSL诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出下列CNSL诊断标准：脑脊液白细胞计数≥0.×/L（5个/μL），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。
流式细胞术检测脑脊液在CNSL中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNSL对待。
（3）CNSL的预防任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施可以包括：①鞘内化疗；②放疗；③大剂量全身化疗；④多种措施联合。
①鞘内化疗：诱导治疗过程中没有CNS症状者可以在血细胞计数达安全水平（PLT≥50×/L）后行腰椎穿刺、鞘内注射。鞘内注射主要用药包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为MTX10～15mg/次或MTX+Ara-C（30～50mg/次）＋地塞米松三联（或两联）用药。
巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰椎穿刺、鞘内注射（一般应6次以上，高危组患者可12次以上），鞘内注射频率一般每周不超过2次。
②预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位为单纯头颅，总剂量～0cGy，分次完成。
（4）CNSL的治疗确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰椎穿刺、鞘内注射：MTX（10～15mg/次）+Ara-C（30～50mg/次）＋地塞米松三联（或两联），每周2次，直至脑脊液正常；以后每周1次，共4～6周。
也可以在鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅＋脊髓）。建议头颅放疗剂量0～2cGy、脊髓放疗剂量～0cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。
5.难治复发ALL的治疗（1）Ph--ALL难治复发Ph--ALL的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下：
①临床试验。
②强化的Hyper-CVAD方案。
③含Ara-C的方案。
④CD20阳性患者可以联合抗CD20的单克隆抗体治疗。
⑤烷化剂联合方案。
⑥T-ALL可以采用奈拉宾（Nelarabine）治疗。
（2）Ph+-ALL①临床试验。
②规律应用TKI为基础的治疗复发或不缓解的患者，以ABL激酶突变结果、前期用药为依据更换TKI（如达沙替尼、尼洛替尼等）。
③TKI联合的化疗方案调整（选择以前未应用的化疗方案）。
④TKI耐药的患者可以采用治疗复发难治Ph--ALL的方案。
无论是Ph--ALL，还是Ph+-ALL，在挽救治疗的同时即应考虑allo-HSCT的问题并开始寻找供者，取得CR后尽快行allo-HSCT。
6.ALL治疗反应的定义（1）骨髓和外周血疗效标准①CR：
外周血无原始细胞，无髓外白血病；
骨髓三系造血恢复，原始细胞5%；
外周血ANC1.0×/L；
外周血PLT×/L；
4周内无复发。
②CR伴血细胞不完全恢复（CRi）：PLT×/L和（或）ANC1.0×/L。其他应满足CR的标准。总反应率（ORR）=CR+CRi。
③难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。
④疾病进展（PD）：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。
⑤疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例5%），或出现髓外疾病。
（2）CNS疾病的治疗反应①CNS缓解：CNS-2或CNS-3患者取得CNS-1状态。
②CNS复发：出现CNS-3状态或CNSL的临床症状（如面神经麻痹、脑/眼受累，或下丘脑综合征表现）。
（3）纵隔疾病的治疗反应纵隔疾病的疗效判断依赖胸部CT和PETCT。CR：CT检查纵隔肿大完全消失或PET阴性。部分缓解：肿大的纵隔最大垂直直径的乘积（SPD）缩小50%以上。PD：SPD增加25%以上。未缓解：不满足部分缓解或PD。复发：取得CR的患者又出现纵隔肿大。
中华血液学杂志,,37(10):-。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组
编辑：张跃奇
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