编者按
平安夜就要到来的清晨，24号早上6点，罗一笑走了?罗一笑是于年9医院血液肿瘤科确诊急性淋巴细胞白血病，年9月、10月、11月三次入院接受化疗。11月7日入院后，在治疗期间患儿出现发热、气促、心率快，黄疸逐渐加重等感染征象，于11月23日转入重症医学科（PICU）。目前，患儿病情十分危重，已明确诊断为急性淋巴细胞白血病、严重脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征，正在接受持续呼吸机辅助通气、床旁血液透析滤过（CRRT）等治疗。可惜，这样一个小生命没能渡过她生命里的第5个圣诞节。
罗一笑，女，年12月7日出生广东省深圳市，深圳媒体人罗尔的女儿。
年11月底，网友被一位不幸罹患白血病的小女孩笑笑的故事刷爆了，数以万计的人通过各种方式进行捐赠，希望为这个悲伤的家庭送去温暖。年11月30日，剧情翻转，与作者罗尔同在深圳女报的知情人Po了真相，爆料罗尔家底深厚，此事背后营销。
年12月1日，罗尔就“罗一笑事件”发声明：余万捐款将全部捐出。
12月24日早上6点，罗一笑因白血病去世，年仅6岁，她的父母希望捐献她的遗体和器官。
12月24日早上6点10分，罗尔夫妇委托医生联系深圳市器官捐献协调员高敏，6点50医院办理笑笑遗体相关手续，8点20分办结整个捐献手续。由深圳大学医学院红十字会遗体捐献接受中心接收。
其实，罗一笑是于年9医院血液肿瘤科确诊急性淋巴细胞白血病，年9月、10月、11月三次入院接受化疗。11月7日入院后，在治疗期间患儿出现发热、气促、心率快，黄疸逐渐加重等感染征象，于11月23日转入重症医学科（PICU）。目前，患儿病情十分危重，已明确诊断为急性淋巴细胞白血病、严重脓毒症、脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征，正在接受持续呼吸机辅助通气、床旁血液透析滤过（CRRT）等治疗。
看到此时的经历，不由想起年的故事。
EmilyWhitehead
年，美国宾夕法尼亚大学的CarlJune教授，开始了一项CAR-T技术应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人，是一个7岁的女孩，名字叫EmilyWhitehead。这个小姑娘经历了九死一生，奇迹般获得了新生;从那以后，CAR-T技术逐渐名声大噪。拥有类似技术的Juno、Kite等科技创新公司，一年之内就从无人问津的几人小作坊，摇身一变，成了市值几亿美元的上市公司。4年多过去了，原本已经无药可治的小姑娘，依然健康地活着，她的家人和医生，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，她本人也受到了奥巴马总统的亲切接见。
同样是急性淋巴白血病，为什么罗一笑没有成为中国版的“Emily”？
首先简单了解一下白血病的定义和亚群分类
白血病：
左边是正常人的血液样本，血液在抗凝条件下静置一段时间之后出现分层，底层是红细胞，顶层是没有细胞成分的血浆，中间薄薄的一层是白细胞和血小板。右边是白血病患者的血液样本，可以看出明显增厚的白细胞层。
于是，血液中白细胞过多造成的疾病，就叫“白血病”。根据起病的缓急和病变细胞的分类，临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。
急性淋巴细胞白血病：
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国曾进行过白血病发病情况调查，ALL发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期（0～9岁）为发病高峰，可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。目前依据ALL不同的生物学特性制定相应的治疗方案已取得较好疗效，大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存，并且有治愈的可能。
根据细胞形态学和临床预后的不同，将ALL分为L1，L2，L3三个亚型:
L1型：以小淋巴细胞为主，胞浆极少，高核，浆比例，核形规则，染色质均匀致密，核仁不清晰。
L2型：大多数细胞体积是小淋拖赴??倍，部分细胞大小有明显异质性，胞浆中等，嗜碱，染色质呈弥漫细致或密块状，核仁清晰，一个或多个。
L3型：由均匀一致的大细胞组成，胞浆丰富，深嗜碱，含多数明显室泡，核圆形，染色质细而致密，核二清晰，一个或多个。
B-ALL根据免疫学亚型细胞膜表面标记物鉴定ALL包括：T-ALL与B-ALL
早期前B-ALL占儿童ALL约70%，成人的50%，该免疫亚型的各年龄组患者通常预后较好。虽然多数早期前B-ALL显示CD10，但其实际预后取决于是否同时伴Ph或表达BCR/ABL基因融合，CD10似无独立预后意义。
前B-ALL占ALL的15%～20%，与早期前B-ALL相比，前者的骨髓、CNS复发危险高，生存较短。20%～30%的前B-ALL伴t（1；19）异常和Cyμ，是前B-ALL不良预后主要决定因素。反之，无t（1；19）异常者生存率较好。
成熟B-ALL不常见，仅占ALL5%，形态属L3型，对常规化疗反应差，CNSL发生率高，生存短，目前采用新的强烈短程方案，使疗效显著改观。
T-ALL占ALL的15%～20%，初诊时常有高白细胞数，明显肝、脾、淋巴结肿大，50%～60%患者有纵隔肿块，CNSL发生率高，以上均为预后不良特征。T-ALL对常规方案化疗确实CR率低，生存差，但自使用新的强烈治疗后，缓解率和生存率显著提高，疗效甚至超过ALL任何其他免疫亚型，T-ALL也随之成为预后良好的重要标志。
如果，罗一笑的急性淋巴白血病是B-ALL，那么目前国内外普遍开展的CD19-CAR-T细胞治疗就或许对她有效果。
CAR-T细胞疗法
嵌合抗原受体修饰的T（CAR-T）细胞过继性免疫治疗在许多临床实验上取得巨大进展。针对B相关抗原CD19阳性的B细胞恶性肿瘤（急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性B-淋巴细胞白血病（B-CLL），B细胞何杰金氏淋巴瘤（B-HL）和非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）），CAR-T-CD19T细胞免疫治疗疗效显著，这项CAR-T治疗在国际上已经获得了普遍的公认。
已有报告显示CAR-T-CD19治疗在成人和儿童复发和难治性B-ALL中可以获得高达90%的完全缓解率（Completeremission，CR)。研究报告也显示，几种用不同结构设计的CAR-CD19的临床试验治疗都显示了相似的良好疗效。有些患者经CAR-T治疗后还获得了持久性缓解，不需要额外的其他治疗。
CAR-T细胞超越生理状态的体内增殖能力是CAR-T治疗的一个显著特征，这种能力不仅产生了极其强大的肿瘤杀伤能力，也带来了最显著的毒性：细胞因子释放综合症（Cytokinereleasesyndrome，CRS)。CRS给临床医生带来了毒性问题处理的不同寻常的挑战。
CAR-T治疗已经有了至少5年的临床经验。CRS在CAR-T治疗初期导致了不少死亡的病例的发生，至今也对临床疗效有着重要的影响。对于许多高肿瘤细胞负荷量的患者，与治疗相关的死亡发生率可能很高。因此CAR-T治疗适应症的选择也是与治疗成败相关的重要因素。
以下总结了目前能够考虑到的与CAR-T治疗相关的B-ALL适应症选择的标准。
CAR-T-CD19治疗成人B-ALL患者的适应症选择初步应该具备至少以下标准：
1.复发性或难治性CD19阳性B-ALL：包括药物治疗后复发的患者，不适于进行同种异体造血干细胞移植治疗的患者，或者是同种异体造血干细胞移植后复发的患者；
2.年龄≥18周岁；
3.预测生存期＞12周；
4.患者无心肝肾功能不全；
5.患者可进行外周血抽取，且分离出来的外周血单个核细胞（PBMCs）能被
CD3/CD28抗体激活并能在体外条件下很好地扩增；
6.患者如接受过同种异体造血干细胞移植，需有6个月的恢复期之后；无明显移植
物抗宿主疾病发生，以及依赖免疫抑制剂治疗；
7.患者无明显CD19阳性B-ALL导致的中枢神经系统症状（如脑膜白血病）；
8.无不可控制的活动期感染，无活动期HBV，HCV及HIV感染；
9.患者若为生殖期女性，需排除怀孕可能，且在治疗期间有效避孕；
10.未全身使用过类固醇类药物，近期有使用过吸入性的类固醇药物亦需排除；
11.未接受过任何其他基因治疗药物和制剂.
目前国际进展：
Novartis
美国时间12月4日，Novartis在ASH会议上公布了这些小患者接受治疗之后的中期分析数据。数据显示，在输入CTL的三个月之后，在50名患者中，有41名患者的病情完全缓解，缓解率高达82%。在所有病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留（minimalresidualdisease，MRD；意味着用目前的手段在患者体内检测不到白血病细胞），且在输入CTL的6个月之内，患者总生存率为89%，且有60%的患者病情不会复发。
在安全性方面，有48%的患者遭遇了3级（严重）到4级（威胁生命）的细胞因子释放综合征（CRS），但是没有出现死亡病例。有15%的患者出现了包括脑病和臆想症在内的3级中枢神经系统并发症，没有4级及以上的中枢神经系统并发症出现。
Novartis的ELIANA临床数据表明，是时候向FDA递交生物制品许可申请（BiologicsLicensingApplication，BLA）了，而且Novartis认为这个全球性多中心的临床研究将成为获得生物制品许可的基础。更何况CTL还获得了FDA的快速审批承诺。
因此，Novartis计划在年初向FDA提交CTL生物制品许可申请。此外，Novartis还计划在年晚些时候向欧洲药品局（EMA）提交CTL审批文件。
KitePharma
KitePharma公司正式开始为其前沿产品KTE-19向FDA提交生物制品许可证申请（BLA）。KTE-C19申报BLA的首个适应症为复发、难治、侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），且不符合自体干细胞移植。该申请过程预计在年第一季度末完成。如果获得批准，它将是第一个在美国市场上商业化的CAR-T疗法。
与此同时，从圣地亚哥ASH会场传出的数据看，KTE-C19的ZUMA-3和ZUMA-4临床1期试验，治疗晚期难治、复发B-ALL患者的疗效显示出82%（N=9/11）的完全缓解（CR）率。所有的临床应答者均表现为MRD（微小残留）CR。在这个研究中，共有13名患者接受治疗，11名患者在报告截止日时可以进行疗效评估。所有患者均进行了低剂量化疗预处理。
3级CRS（严重）和3级神经毒性的发生率为38%（N=5/13）。1名ZUMA-3临床试验患者死于治疗相关的CRS，1名ZUMA-4临床试验患者死于与治疗无关的真菌感染。治疗中没有观察到脑水肿不良事件。
junotherapeutics
Juno公司11月23日宣布暂停其CAR-T疗法JCAR的II期临床试验，因为临床试验中再次出现2例脑水肿患者，其中1例已经死亡，另外1例患者生存希望也非常渺茫。作为以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品(以下简称CD28zCAR)，JCAR的主要适应症为成人复发难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。Juno同时强调公司其他针对CD19靶标的以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T细胞产品(以下简称4-1BBzCAR)的试验和计划不受影响。
Juno表示已经向美国FDA和数据安全监测委员会通告了这一决定，并将在对案例和相关试验数据评估后，决定其有关JCAR研究的选择。
源于解螺旋统计
所以，大家的一致的疑问，为什么罗一笑没有去用CAR-T细胞治疗，退还的多万如果去美国治疗是不是还有希望？
也许，今天无法为大家揭开谜底，但是白血病的治疗研究确实迫在眉睫，希望不管是技术还是法规能尽快突破与落实，希望未来更多的罗一笑可以笑到最后。
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