间变性淋巴瘤激酶阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（ALK+DLBCL）是一种罕见并具有特征性形态学、免疫表型和细胞遗传学特点的恶性淋巴瘤，是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的独立亚型。该病进展迅速，恶性程度高，对传统治疗反应性差，生存期短，预后不良。其发病机制、肿瘤起源及治疗方案还有待更多深入研究，积累更多研究资料。
1．流行病学和临床特点
ALK+DLBCL是DLBCL的一种独特的亚型，在DLBCL中所占比例1%。迄今为止，国内报道约25例。相关研究显示，ALK+DLBCL可发生在各年龄组人群（9~72岁，平均年龄38岁）。发病年龄具有双峰特征，第一高峰在青少年，第二高峰在老年，以第二个峰尤甚。男女比例为3：1，中位生存期为12.2个月。
52%的患者以淋巴结无痛性肿大为临床表现，病变主要累及淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结多见。结外其他部位可见于鼻咽、舌、胃肠、肝脾、十二指肠胰头部、骨及软组织、卵巢等。患者可伴发热、腰背痛或腹痛、肝脾肿大，血常规、肝肾功能检测可无异常，偶见乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、贫血。影像学检査可以明确发现病灶。虽然多数患者临床过程具侵袭性，但骨髓受累少见，仅有个别报道。目前尚未有EB病毒、HHV-8病毒感染阳性的报道，仅有1例存在HIV病毒感染。
2．形态学特点
ALK+DLBCL在形态学上有明显的异质性，主要表现为淋巴结结构破坏，肿瘤细胞呈弥漫性/窦性分布，表现为浆母细胞、免疫母细胞或中心母细胞样分化，而以浆母细胞样分化为主。肿瘤细胞体积大，染色质疏松细颗粒状，胞质可呈嗜碱性或嗜酸性或嗜双色性。细胞核呈圆形或椭圆形，核大居中或偏位，有明显的中位核仁，核分裂易见。部分病例可见不典型多核巨细胞或R-S样细胞。
3．免疫表型特征
ALK+DLBCL特征性表达ALK、EMA、IgA、浆细胞标记（如CD38、CD、VS38C），几乎不表达B细胞标记（如CD20、CD79a、Pax-5），不表达或弱表达CD10、CD30、CD43、CD45、LCA、CK、MUM-1等，甚至还可以表达CD4和CD57。
CD30通常阴性，部分病例局灶弱阳性。CD30多表达于活化的B或T细胞、霍奇金淋巴瘤相关的R-S细胞和间变大细胞淋巴瘤（ALCL）肿瘤细胞上。相关研究证实了ALK融合蛋白和CD30间存在生理性联系，但至少目前尚未证明CD30对ALK融合蛋白功能有促进作用。很有可能CD30仅仅只是ALCL的一个诊断性标记，而在导致ALK阳性ALCL和DLBCL的形成过程中，CD30和ALK融合蛋白之间没有非常重要的功能相关性。在ALK+DLBCL中，CD30的表达和ALK基因异常及预后之间的关联有待进一步的研究。
ALK+DLBCL肿瘤细胞虽然不表达CD20、CD79a、Pax-5等经典B细胞表面标志物，但却多表达B细胞特异性转录因子Bob-1、Oct-2。大部分肿瘤细胞表达伴轻链限制性胞质型Ig（通常为IgA），并参与有关B细胞增殖及分化基因的调控。基于以上特点，可推测ALK+DLBCL肿瘤细胞可能起源于发生类别转换和浆细胞分化的生发中心后B细胞。
CD4、CD43、CD57、MUM-1和CD45可呈不同程度阳性，其异常表达T细胞（CD4）和（或）NK细胞（CD57）标记原因尚不清楚。
多组研究还显示，无论免疫组织化学检测LMP-1还是EBER原位杂交检测EB病毒编码的mRNA，ALK+DLBCL均未发现EB病毒感染的证据。
4．分子遗传学特点
除脑组织中个别细胞外，正常人体组织均不表达ALK蛋白，而其表达伴随着染色体的异常。研究表明，ALK蛋白的着色模式与染色体易位有关，而ALK蛋白在表达模式上同样存在异质性。胞质和胞核着色模式与t（2；5）（p23；q35）染色体易位形成NPM-ALK融合基因有关，细胞质颗粒状染色模式由t（2；17）（p23；q23）染色体易位形成CLTC-ALK融合蛋白所致。而ALK+DLBCL以t（2；17）（p23；q23）染色体易位形成CLTC-ALK融合基因为主，免疫组织化学显示为胞质内颗粒样着色。
ALK表达的机制尚不清楚。多组研究表明，ALK可以在DLBCL表达，主要在浆母细胞、免疫母细胞伴浆细胞样分化及形态类似null/ALCL的间变细胞中表达，ALK+DLBCL与CLTC-ALK和NM-ALK融合基因易位有关，其特征性的分子遗传改变说明ALK+DLBCL不同于一般的DLBCL。通过IgHTCR基因重排检测的手段，我们可以得知85%的ALK+DLBCL病例IgH基因存在克隆性增生，这进一步证实了肿瘤细胞来源于B细胞。
5．诊断与鉴别诊断
参照WHO（年）淋巴瘤分类关于ALK+DL-BCL的组织细胞形态、免疫组织化学表型的描述，瘤细胞呈免疫母细胞或浆母细胞样，免疫表型ALK阳性，EMA阳性，至少表达一种终末B细胞分化标记（如CD38、CD、VS38c、IgA等），而CD20、CD79a、Pax-5通常阴性、EBER阴性，则可考虑本病，如能进一步通过FISH、RT-PCR等检测手段证实存在ALK基因易位或者IgH基因存在克隆性增生，则可基本确诊ALK+DLBCL。
ALK+DLBCL的鉴别诊断
ALK+ALCL：可呈现与ALK+DLBCL相同的组织学形态，如浆母细胞样和窦生长方式等。以往认为ALCL大部分来源于T细胞，而少部分来源于B细胞，因此当出现ALK阳性时，首先会考虑ALCL，即使有部分B细胞标记或者浆细胞标记阳性也会被解释为少部分B细胞来源的ALCL，但WHO（年）新分类中的ALCL均为T细胞来源，且CD30常呈强阳性，并表达细胞毒颗粒蛋白，浆细胞标记阴性，也不表达克隆性免疫球蛋白重链和轻链。这些免疫学特点可与ALK+DLBCL鉴别。
浆母细胞性淋巴瘤（PBL）：PBL常显示浆细胞表型，组织学上与ALK+DLBCL相似，易误诊，但PBL常表达CD30，Ki-67表达率常90%，ALK阴性，且60%~75%病例EBER原位杂交检测阳性。
浆细胞骨髓瘤：又称多发性骨髓瘤，患者具有一系列临床、实验室、影像学的特征表现，临床表现为持续的脊柱疼痛伴有多发性溶骨性损害，严重者可致病理性骨折。实验室检査有明显的贫血、高钙血症、肾脏损害等。有特征性的影像学表现，通常不表达ALK，易于诊断。
弥漫大B细胞淋巴瘤间变型：形态学上与ALK+DLBCL相似，CD30常常阳性，B细胞相关抗原强阳性表现，ALK标记（-），可资鉴别。
原发性渗出性淋巴瘤：主要表现为浆膜腔积液，如腹水、胸腔积液和心包积液，渗出液中含大量高度恶性的淋巴细胞，形态介于DLBCL和间变性大细胞淋巴瘤之间，免疫表型常为CD45和CD30阳性，且患者常伴有免疫缺陷，多伴HIV病毒、EB病毒、HHV-8病毒感染，ALK标记（-），可予鉴别。
转移性低分化癌：偶有报道ALK+DLBCL的瘤细胞CK呈局灶阳性]，且形态上部分区域瘤细胞呈上皮样窦性分布并呈黏附性生长的方式，与低分化癌极为相似，但转移癌CK、EMA常呈强阳性，且不表达ALK以及浆细胞的标记物。
6．治疗与预后
ALK+DLBCL预后不良，中位生存期仅为12.2个月。影响预后的因素很多，主要与疾病的临床分期有关，早期平均无瘤生存期为41个月，进展期患者中位总生存期只有11个月。有研究发现t（2；17）（p23；q23）相关易位的融合基因CLTC-ALK是患者预后较差的原因。进一步研究发现，CLTC-ALK融合基因可以导致JAK激酶/STAT3信号通路的激活，从而直接导致抗凋亡蛋白Survivin与BCL-X（L）的过表达，可能与肿瘤的发生发展有关。
ALK+DLBCL的临床过程具有高度侵袭性，尚无有效治疗方案。目前以联合化疗（83%），化疗及放疗（15%），单纯放疗（2%）为主要治疗手段。化疗方案多以CHOP或类似CHOP方案为主，但5年生存率仅为25%。用此方案治疗的患者，即使在初始治疗后完全缓解，55%的病例仍会发生复发及恶化，因而更需要进一步的强化治疗。另外相关研究表明CLTC-ALK有可能成为ALK+DLBCL的新的治疗靶点。
综上，ALK+DLBCL是弥漫大B细胞淋巴瘤的罕见独立亚型，具有特征性的形态学、免疫表型和分子遗传学特点。该病恶性程度高，对传统治疗方案反应性差，尚无有效治疗手段，预后不良，生存期短。选择性ALK抑制剂的使用可能是其今后治疗的研究重点。由于ALK+DLBCL十分罕见，尚缺乏完整的随访资料，其临床生物学行为尚需要积累更多的资料进一步研究。
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